李豪 張吉鳳 趙雷

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（CTO）病變是冠狀動(dòng)脈完全閉塞且閉塞超過3 個(gè)月的病變，心肌梗塞溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)為0 級(jí)。冠狀動(dòng)脈CTO 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影（CAG）結(jié)果分為前向血流TIMI 分級(jí)為0 級(jí)的絕對(duì)性CTO（即真性完全閉塞）和前向血流TIMI 分級(jí)為1 級(jí)的功能性CTO（即次全閉塞）[1]。近年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展及手術(shù)器械的革新，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）成功率大大提升，越來越多的冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者接受PCI，歐洲CTO俱樂部共識(shí)[2]也明確指出，冠狀動(dòng)脈CTO 病變行PCI 為Ⅱa 推薦（B 級(jí)證據(jù)），但冠狀動(dòng)脈CTO 病變?nèi)匀皇切难芙槿脶t(yī)師面臨的最大挑戰(zhàn)。目前已明確糖尿病是心血管疾病危險(xiǎn)因素及預(yù)后不良因素，2019 年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)全球約4.63 億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)2030 年患病人數(shù)上升至5.78 億，2045 年上升至7 億[3]。全球老齡化、肥胖和飲食結(jié)構(gòu)的改變，可能會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖喜⑻悄虿〉陌l(fā)病率和復(fù)雜程度不斷增加。

1 冠狀動(dòng)脈CTO病變合并糖尿病的流行病學(xué)

CTO 病變的發(fā)病率還不能完全明確，但有研究發(fā)現(xiàn)在懷疑冠心病的人群中，15%～30%行CAG的冠狀動(dòng)脈疾病患者被診斷為CTO[4-5]。隨著冠心病診斷技術(shù)和對(duì)CTO 病變研究的進(jìn)展，越來越多冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病的患者被發(fā)現(xiàn)。歐洲CTO 多中心注冊(cè)研究納入的6 630 例確診冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者中，2 018 例（30.4%）合并糖尿病[6]。1 項(xiàng)借助美國最大的綜合醫(yī)療保健系統(tǒng)——退伍軍人事務(wù)部醫(yī)療保健系統(tǒng)注冊(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究顯示，在4 250 例CTO-PCI 患者中，2 206 例存在糖尿病既往史[7]。有研究匯總?cè)澜?0 項(xiàng)多中心CTO注冊(cè)研究，在76 467 例CTO 病變患者中，37.8%合并糖尿病[8]。韓國1 項(xiàng)多中心研究納入3 271 例CTO-PCI 患者，1 139 例（34.8%）合并糖尿病[9]。國內(nèi)1 項(xiàng)前瞻性研究納入1 076 例CTO-PCI 患者，374 例（34.8%）有糖尿病[10]。拉丁美洲35 個(gè)中心登記的CTO-PCI 注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，1 040 例冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者中，37%合并糖尿病[11]。雖然各國家和地區(qū)研究結(jié)果不盡相同，但是可發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者中，合并糖尿病的患者占有相當(dāng)大的比例。隨著糖尿病患者的增多，未來這一比例可能會(huì)增高。

2 糖尿病與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系

2.1 糖尿病影響側(cè)支循環(huán)的基礎(chǔ)研究

既往研究表明，促血管生成因子和抗血管生成因子的失調(diào)與糖尿病缺血組織中血管生成受損有關(guān)[12-13]。作為冠心病的傳統(tǒng)高危因素，高血糖對(duì)血管的影響似乎是由晚期糖基化的終末產(chǎn)物蓄積、氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常等引起的[12,14]。研究發(fā)現(xiàn)與糖尿病密切關(guān)聯(lián)的胰島素抵抗（IR）與冠狀動(dòng)脈CTO 病變及側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良相關(guān)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，IR 可影響血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體的表達(dá)，而VEGF 及其受體是缺氧時(shí)表達(dá)的主要血管生成因子。缺血時(shí)心肌對(duì)血管生成反應(yīng)不足可能導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良[16]?；钚匝跎稍黾雍统掷m(xù)性內(nèi)皮功能障礙也是IR 患者側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的潛在機(jī)制[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IR 的替代指標(biāo)三酰甘油葡萄糖指數(shù)與冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良密切相關(guān)[18-19]。糖尿病合并冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者血清中血管抑素-2 水平較冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管發(fā)育良好的患者低，這與側(cè)支血管發(fā)育較差相關(guān)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)血管抑素-2通過介導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2 水平顯著促進(jìn)糖尿病或心肌缺血小鼠的血管生成[20]。

2.2 糖尿病對(duì)CTO病變側(cè)支循環(huán)的影響

冠狀動(dòng)脈CTO 病變時(shí)，遠(yuǎn)端心肌的血液供應(yīng)僅來自側(cè)支血管。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成和成熟是一種適應(yīng)性生理反應(yīng)，既往研究認(rèn)為，與側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良相比，發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)可以最大限度地減少梗死面積，改善心室功能和生存率[1,21]。Euro-CTO 隨機(jī)對(duì)照研究比較了冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者行PCI 與藥物保守治療的長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好與側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良患者的心源性死亡發(fā)生率和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。Yang 等[23]研究表明2 型糖尿病是冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的唯一決定因素（r＝0.114，P＝0.008）。冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并2 型糖尿病的患者中，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良與血液中脂蛋白（a）、低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的水平密切相關(guān)[24]。

3 冠狀動(dòng)脈CTO病變合并糖尿病的治療

3.1 冠狀動(dòng)脈CTO病變的治療方式

目前治療冠狀動(dòng)脈CTO 病變的主要方式是藥物治療、PCI、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）[25-26]。改變生活方式合并藥物治療適用于所有冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者。隨著心臟介入治療技術(shù)的進(jìn)步，以藥物治療為基礎(chǔ)的介入治療也越來越常見，但對(duì)于冠狀動(dòng)脈CTO 病變治療策略中PCI 的開展仍存在很多爭(zhēng)議。

3.2 介入治療與藥物治療的近期研究及爭(zhēng)議

1 項(xiàng)觀察性研究納入2 015 例至少有1 處冠狀動(dòng)脈CTO 病變的患者，分為755 例2 型糖尿病組和1 260 例非糖尿病組[27]，根據(jù)意向治療又將每組分為成功的CTO-PCI 亞組和最佳藥物治療亞組，中位隨訪時(shí)間2.6 年，通過多變量分析，2 型糖尿病組的MACE 發(fā)生率顯著高于非糖尿病組（P＝0.005）。在2 型糖尿病組中，成功的CTO-PCI 亞組MACE發(fā)生率（校正HR＝0.61，95% CI：0.42～0.87，P＝0.006）顯著低于最佳藥物治療亞組，成功的CTO-PCI 可大大降低糖尿病患者的MACE 風(fēng)險(xiǎn)，但在非糖尿病組沒有觀察到類似結(jié)果。另1 項(xiàng)研究隨訪44 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病的患者，成功的CTO-PCI 比初始選擇藥物治療可使患者有更大的生存獲益[28]。Yan 等[29]對(duì)單支冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病的患者進(jìn)行研究，結(jié)論與上述研究相似。

成功行PCI 可以改善冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者的癥狀、生活質(zhì)量、左心室功能以及遠(yuǎn)期預(yù)后，但PCI 手術(shù)失敗未使患者預(yù)后更差。國內(nèi)1 項(xiàng)單中心研究納入922 例合并糖尿病的冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者，發(fā)現(xiàn)即使行PCI 手術(shù)失敗，在經(jīng)過平均40 個(gè)月的隨訪后，其MACE 風(fēng)險(xiǎn)與初始選擇藥物治療的患者也相當(dāng)[30]。但最新的臨床證據(jù)多來自觀察性研究，目前還未有針對(duì)冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病患者行PCI 的隨機(jī)對(duì)照研究，既往有隨機(jī)對(duì)照研究納入了非糖尿病患者。DECISION-CTO 試驗(yàn)[31]將834 例冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者隨機(jī)分為CTO-PCI 組與非CTO-PCI 組，CTO-PCI 成功率為90.6%，中位隨訪4 年，2 組在死亡、心肌梗死、卒中或任何血運(yùn)重建的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.86），但由于患者入組緩慢，試驗(yàn)提前終止。Euro-CTO 試驗(yàn)[22]將396 例CTO導(dǎo)致單支血管病變的患者隨機(jī)分為介入+藥物治療組與單用藥物治療組，隨訪12 個(gè)月后，前者的心絞痛發(fā)生頻率和生活質(zhì)量改善更明顯，但3 年隨訪期后臨床結(jié)局無差異。OPEN-CTO 納入1 000 例CTO-PCI 患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示成功的PCI 可以改善患者生活質(zhì)量[32]?？傊贑TOPCI 患者中，PCI 與改善患者心絞痛、呼吸困難、缺血性負(fù)荷、抑郁、體力狀況和生活質(zhì)量相關(guān)，但能否改善臨床結(jié)局仍有待研究。ISCHEMIACTO 試驗(yàn)（NCT03563417）和NOBEL-CTO 試驗(yàn)（NCT03392415）將進(jìn)一步探究此問題[33]。

3.3 介入治療與外科手術(shù)治療的最新研究及爭(zhēng)議

既往研究對(duì)CTO 合并多血管病變等復(fù)雜病變的處理更傾向采用CABG。盡管目前PCI 技術(shù)不斷發(fā)展，CTO-PCI 的成功率越來越高，但相關(guān)研究大多支持治療CABG 策略。1 項(xiàng)單中心研究納入538 例冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病患者，根據(jù)病情選擇藥物治療、PCI 或者CABG 方案，平均隨訪4 年后，與藥物治療相比，CABG 與較低的全因死亡率（HR＝0.41，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.40，P＝0.011）相關(guān)，成功的CTO-PCI 在全因死亡率中顯示獲益趨勢(shì)（HR＝0.58，P＝0.06），CABG 比其他治療能帶給患者更大的生存獲益[34]。在特殊的右冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病患者中也得出相似結(jié)論，研究者發(fā)現(xiàn)血運(yùn)重建比藥物治療可使患者有更大的預(yù)后收益，尤其是CABG 治療策略[35]。由于非隨機(jī)對(duì)照研究和盲法的偏倚，腔內(nèi)影像技術(shù)和新的PCI 策略出現(xiàn)后，冠狀動(dòng)脈CTO-PCI的比例不斷升高，針對(duì)CTO 病變部位、數(shù)量、是否合并其他疾病等不同情況，未來需要開展更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以探究不同治療方法的優(yōu)劣性。

4 冠狀動(dòng)脈CTO病變合并糖尿病介入治療的應(yīng)用

4.1 介入治療的成功率

國內(nèi)1 項(xiàng)單中心研究指出，冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病組和不合并糖尿病組患者的PCI 成功率分別為89.9%和95.4%，完全血運(yùn)重建率分別為82.8%和84.1%，二者具有相似的高成功率[36]。巴西介入心臟病學(xué)會(huì)收集拉丁美洲部分CTO-PCI注冊(cè)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，即使是經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富的術(shù)者，CTO開通成功率也僅為82.5%，且提出是否合并糖尿病不是影響CTO-PCI 成功率的危險(xiǎn)因素[11]。在條件更完備，患者特征基本一致的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，CTO-PCI 成功率均在85%以上[22,31-32]。

4.2 介入治療的并發(fā)癥

PROGRESS-CTO（NCT02061436）研究[37]納入2012 年至2022 年在美國、加拿大、希臘、土耳其、埃及、俄羅斯和黎巴嫩的40 家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的10 480 例CTO-PCI 患者，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率分別為：MACE 215 例（2.05%），死亡47 例（0.45%），心包穿刺術(shù)83 例（0.79%），急性心肌梗死66 例（0.63%）。隨著CTO-PCI 技術(shù)的進(jìn)步，CTO-PCI 圍手術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生率已降至2%以下。既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病并不是影響冠狀動(dòng)脈CTO 病變患者PCI 后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38-39]。

4.3 介入治療的預(yù)后

近期預(yù)后方面，與非糖尿病組相比，冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病組的成功血運(yùn)重建與全因死亡率（HR＝0.307，95%CI：0.156～0.604，P＜0.001）和心源性死亡率（HR＝0.266，95%CI：0.095～0.748，P＜0.012）相關(guān)[40]。在多變量Cox回歸分析中，成功血運(yùn)重建仍然是冠狀動(dòng)脈CTO病變合并糖尿病組3年生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.004），與經(jīng)過傾向評(píng)分匹配后的多變量分析結(jié)果相似（P＜0.021）?；?1 項(xiàng)臨床研究的meta 分析也表明，與非糖尿病組相比，冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病患者成功行PCI 后預(yù)后更差，MACE發(fā)生率和死亡率更高[41]。近期的meta 分析再次證明此結(jié)論[42]。然而，另1 項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病組與非糖尿病組相比，成功行PCI 后1 個(gè)月和1 年的MACE 發(fā)生率和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是2 組的癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分較基線水平明顯改善[10]。血糖對(duì)CTO 血運(yùn)重建患者具有重要意義，Zhang 等[43]將患者數(shù)據(jù)傾向匹配分析后發(fā)現(xiàn)，血糖控制良好的CTO 病變患者（術(shù)后1 年糖化血紅蛋白＜7.0%）發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)往往低于血糖控制不佳的患者，亞組分析表明這一獲益在CTO 初始血運(yùn)重建失敗患者中更加明顯。然而，1 項(xiàng)長期隨訪研究表明，在中位隨訪5 年期間，冠狀動(dòng)脈CTO 病變成功行PCI 后，盡管糖尿病組的MACE 風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病組（校正HR＝1.47，95%CI：1.08～2.00，P＝0.013），但亞組分析卻顯示糖尿病組患者中血糖控制良好與控制較差的相比，5 年MACE 風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正HR＝1.05，95%CI：0.68～1.62，P＝0.822）[44]。

5 小結(jié)

隨著生活方式的改變，冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病的全球負(fù)擔(dān)仍是重要的臨床問題。高血糖不僅影響冠狀動(dòng)脈CTO 病變的進(jìn)一步發(fā)展，也降低了治療獲益，其管理仍然具有挑戰(zhàn)性。隨著PCI 技術(shù)的發(fā)展，CTO-PCI 策略越來越多的應(yīng)用于此類患者的治療，但鑒于現(xiàn)有研究多為觀察性研究，其與藥物和CABG 之間的爭(zhēng)議仍然存在，未來還需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來探究PCI改善冠狀動(dòng)脈CTO 病變合并糖尿病患者預(yù)后的有效性。