錢賡 陳思 姜瀟思 張穎， 阿鑫 李平 田進(jìn)文 陳韻岱

對(duì)比劑腎病（contrast-induced nephropathy，C I N）是急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）手術(shù)的常見并發(fā)癥之一。在急診PCI術(shù)后一旦出現(xiàn)CIN，患者的住院時(shí)間會(huì)明顯延長(zhǎng)、不良心血管事件會(huì)明顯增多［1-2］。目前認(rèn)為擇期PCI圍術(shù)期應(yīng)用尼可地爾可能具有一定的腎保護(hù)效果［3］。為進(jìn)一步評(píng)估注射用尼可地爾對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者直接PCI術(shù)后預(yù)防CIN的效果，對(duì)一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行了分析。該試驗(yàn)探討了尼可地爾預(yù)處理對(duì)接受直接PCI的STEMI患者心肌梗死面積的影響，發(fā)現(xiàn)尼可地爾預(yù)處理可以較應(yīng)用安慰劑組明顯減少患者術(shù)后的心肌梗死面積［4］。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床干預(yù)性研究，納入2018年至2019年在國(guó)內(nèi)多家中心進(jìn)行直接PCI的STEMI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18周歲，小于80周歲；（2）符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)并計(jì)劃行直接PCI；（3）簽署入組知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)尼可地爾過敏或有使用禁忌的患者；（2）右心室心肌梗死；（3）腎功能衰竭患者；（4）心原性休克；（5）妊娠或哺乳；（6）存在惡性腫瘤的患者；（7）其他研究者認(rèn)為不適合參加臨床研究的情況。

本研究已取得中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究在https：//clinicaltrials.gov/網(wǎng)站上注冊(cè)，注冊(cè)編號(hào)NCT03445728。所有患者均隨訪1年的時(shí)間。

1.2 研究方法

采集STEMI患者的臨床資料包括：心血管危險(xiǎn)因素，收縮壓、舒張壓、心率，在急診科采集的血常規(guī)、心肌酶（肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白）、血糖、血肌酐以及心電圖的結(jié)果等。所有入組的患者均按照最新的國(guó)內(nèi)STEMI指南進(jìn)行治療。臨床研究隨訪：所有納入患者自直接PCI術(shù)當(dāng)日開始計(jì)算，于直接PCI術(shù)后每月進(jìn)行1次電話或門診隨訪。

1.3 主要研究終點(diǎn)

參考《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［5］標(biāo)準(zhǔn)。本研究的主要終點(diǎn)是CIN：定義為與基線相比血肌酐水平相對(duì)增加＞25%和（或）PCI術(shù)后48～72 h內(nèi)血肌酐水平的絕對(duì)增加＞0.5 mg/dl。在多中心研究（CHANGE研究）的亞組分析中，探討了直接PCI圍術(shù)期應(yīng)用尼可地爾對(duì)CIN的影響。其他次要終點(diǎn)是1年內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率， MACE包括全因死亡、心血管死亡、因心力衰竭再入院、腦卒中、再發(fā)心肌梗死。尼可地爾組圍術(shù)期應(yīng)用注射用尼可地爾的干預(yù)方式是：在第1次球囊擴(kuò)張或支架置入前，將溶于生理鹽水的注射用尼可地爾（四環(huán)科寶）以6 mg的負(fù)荷劑量給予靜脈推注給藥，并以6 mg/h的劑量靜脈持續(xù)滴注注射用尼可地爾共計(jì)24 h。而安慰劑組則采用與尼可地爾組尼可地爾外觀性狀完全一致的安慰劑，用法用量與干預(yù)組一致，同樣持續(xù)靜脈滴注24 h［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。定量資料在正態(tài)檢驗(yàn)后，符合正態(tài)分布的使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)以及四分位數(shù)間距的結(jié)果表示，尼可地爾組和安慰劑組比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（符合正態(tài)分布）或非參檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料描述為［例（%）］，并在兩組比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。使用經(jīng)典Logistic回歸模型來探討尼可地爾的使用和術(shù)后CIN發(fā)生之間的關(guān)系，計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究共有613例接受了直接PCI的STEMI患者，375例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或存在排除標(biāo)準(zhǔn)最終被排除在本研究之外。研究人群包括238例進(jìn)行了隨機(jī)分組的患者，但有12例患者因?yàn)闆]有圍術(shù)期腎功能數(shù)據(jù)而未納入最終分析，因此238例STEMI患者中的226例被納入最終分析（圖1）。

圖1 臨床研究的入組流程Figure 1 Flow chart of the study

尼可地爾組和安慰劑組患者的臨床特征在人口學(xué)信息、既往史、臨床表現(xiàn)、基線藥物使用和基線實(shí)驗(yàn)室檢查方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），基線血肌酐在兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（80±22）μmol/L比（82±23）μmol/L，P=0.644；表1］。

表1 兩組患者基線臨床特征數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of baseline clinical information between the two groups

2.2 兩組患者直接PCI的手術(shù)結(jié)果比較

尼可地爾組和安慰劑組患者的直接PCI結(jié)果中，罪犯血管、PCI治療前心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)和支架置入數(shù)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后尼可地爾組的最終TIMI血流分級(jí)明顯優(yōu)于安慰劑組（P=0.001），提示通過注射用尼可地爾預(yù)處理后患者的血流灌注水平明顯優(yōu)于安慰劑組。同時(shí)對(duì)比劑使用劑量在兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.348，表2）。

表2 兩組患者急診PCI 手術(shù)結(jié)果比較Table 2 Comparison of primary PCI results between the two groups

2.3 兩組患者CIN和MACE發(fā)生率比較

尼可地爾組的CI N發(fā)生率顯著低于安慰劑組（9.7%比24.8%，P=0.003；表3），提示應(yīng)用注射用尼可地爾患者術(shù)后CIN得到了有效預(yù)防，在直接PCI術(shù)前應(yīng)用注射用尼可地爾可以保護(hù)圍術(shù)期的腎功能。隨訪1年的結(jié)果顯示，兩組在全因死亡、因心力衰竭再入院、腦卒中以及再次出現(xiàn)心肌梗死方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組在總體MACE方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，入組的患者均未進(jìn)行腎替代治療。

表3 兩組患者術(shù)后 CIN 的發(fā)生情況［例（%）］Table 3 Comparison of CIN incidence between the two groups［cases（%）］

采用Logistic回歸分析篩選CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。結(jié)果顯示，對(duì)性別、年齡、血紅蛋白、心功能、糖尿病和對(duì)比劑總劑量進(jìn)行校正以后，注射用尼可地爾的使用仍然是CIN的獨(dú)立保護(hù)因素（OR0.379，95%CI0.16～0.86，P=0.021）。

3 討論

圍術(shù)期以及PCI術(shù)后應(yīng)用尼可地爾的心臟保護(hù)作用已經(jīng)被廣泛報(bào)道［4，6-10］。然而，注射用尼可地爾在直接PCI術(shù)后的腎保護(hù)作用仍不確定，既往大部分研究是在擇期PCI術(shù)中驗(yàn)證尼可地爾對(duì)于腎功能的保護(hù)效果［11-13］。與擇期PCI術(shù)后相比，接受直接PCI的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，在本研究中，安慰劑組的CIN發(fā)生率超過20%，也證明進(jìn)行直接PCI的STEMI患者也是術(shù)后CIN的高危人群。在臨床實(shí)踐中，直接PCI過程中預(yù)防CIN的措施遠(yuǎn)少于在擇期PCI過程中的應(yīng)用，圍術(shù)期的水化往往未能及時(shí)給予。這項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，旨在探討注射用尼可地爾預(yù)處理對(duì)接受直接PCI的STEMI患者術(shù)后CIN的干預(yù)預(yù)防效果。對(duì)于直接PCI的CIN高危人群，使用注射用尼可地爾很可能有效保護(hù)術(shù)后的腎功能，這一發(fā)現(xiàn)將為STEMI患者直接PCI后預(yù)防CIN提供一種新的策略。盡管大量臨床研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期應(yīng)用尼可地爾可以明顯減少術(shù)后CIN的發(fā)生，但仍有少部分研究認(rèn)為尼可地爾可能對(duì)術(shù)后的腎功能并無明確的保護(hù)作用。來自日本的PRINCIPLE研究［14］納入了149例接受擇期PCI的腎功能不全患者，就顯示了陰性的結(jié)論。尼可地爾對(duì)于腎保護(hù)的效果仍然需要通過更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，此外也需要進(jìn)一步探索應(yīng)用尼可地爾的合適人群。直接PCI的患者是CIN的高危人群，也是術(shù)中慢血流的高危人群［15］，CIN的危險(xiǎn)因素很多也是術(shù)中無復(fù)流的危險(xiǎn)因素，所以直接PCI術(shù)中無復(fù)流的高危人群也是術(shù)后出現(xiàn)CIN的高危人群。直接PCI的無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象導(dǎo)致術(shù)中嚴(yán)重的心肌低灌注，進(jìn)而導(dǎo)致低血壓甚至心原性休克，同時(shí)釋放大量的氧自由基，以上因素也會(huì)導(dǎo)致術(shù)后CIN的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。通過術(shù)前應(yīng)用注射用尼可地爾可以減少術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善患者的微循環(huán)功能，從而間接改善腎有效灌注和減少氧自由基的形成，這可能是尼可地爾預(yù)防CIN的作用機(jī)制之一。從本研究結(jié)果看，尼可地爾組患者術(shù)后的TIMI血流分級(jí)明顯好于安慰劑組，該結(jié)果與既往研究結(jié)果（尼可地爾預(yù)處理可以減少無復(fù)流現(xiàn)象）是一致的［16-19］，更好的心肌血流灌注水平，往往可以導(dǎo)致術(shù)后明顯改善的心功能，而心功能的改善能保證腎有效的血流灌注，減少術(shù)后腎缺血的發(fā)生。盡管PCI術(shù)后CIN的機(jī)制尚不完全清楚，但這種并發(fā)癥與腎缺血性損傷和對(duì)比劑的直接腎小管毒性密切相關(guān)。這兩個(gè)過程可能由活性氧的釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及血管收縮劑和血管舒張劑的失衡所介導(dǎo)［20-21］。（1）尼可地爾在體內(nèi)的類硝酸鹽作用有助于增加一氧化氮的產(chǎn)生，并減少細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生；（2）尼可地爾可以通過細(xì)胞內(nèi)K-ATP通道的開放改善細(xì)胞內(nèi)鈣超載并限制活性氧自由基的積累，還可以改善血管收縮劑和血管舒張劑的失衡從而減少缺血和再灌注引起的腎損傷［22-23］。

本研究有以下的局限性。本項(xiàng)臨床研究為多中心臨床研究的亞組分析，一部分患者未能進(jìn)行圍術(shù)期的腎功能監(jiān)測(cè)導(dǎo)致不能納入最終的研究分析，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；作為一項(xiàng)多中心研究，患者數(shù)量相對(duì)較少，在未來的研究中應(yīng)進(jìn)行外部更大樣本量的驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突