薛才廣 江昆 宋偉 程思強(qiáng) 郭建

急性Stanford B型主動(dòng)脈夾層(AADB)是一種較為嚴(yán)重的大血管病變,據(jù)統(tǒng)計(jì),所有AADB患者中超過(guò)70%為高?；颊?其院內(nèi)總死亡率高達(dá)27%以上,臨床防治工作難度較大[1-3]。有研究顯示,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[4-6],主動(dòng)脈夾層發(fā)生后會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致NLR升高[7]。D-二聚體(D-D)水平升高提示機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)障礙,與AADB發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。白細(xì)胞介素(IL)-6在炎癥免疫反應(yīng)中具有重要作用,是心血管病變的炎癥標(biāo)志物[9-10]。另有研究指出,干擾素(IFN)-γ過(guò)多表達(dá)能加快血管壁中炎癥因子聚集,從而加重血管炎癥反應(yīng),在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)作用[11]。因此,本研究主要探討NLR、D-D、IL-6、IFN-γ對(duì)AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能,以期為臨床防治工作提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:選取2018年7月～2023年5月于我院就診的AADB患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)主動(dòng)脈CT血管造影檢查證實(shí)為AADB;(2)符合AADB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12];(3)首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)A型主動(dòng)脈夾層;(2)復(fù)發(fā)性AADB;(3)由于外傷、穿透性潰瘍性疾病等其他原因引起的主動(dòng)脈損傷;(4)合并惡性腫瘤。根據(jù)院內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況,將所有患者分為存活組71例和死亡組15例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2018-001-02),所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)治療方法:所有患者入院后均給予標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科藥物治療:①鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛:哌替啶100 mg或嗎啡5～10 mg靜脈注射,必要時(shí)可間隔6～8 h給藥1次;②降低心率和血壓:β受體阻滯劑或α受體阻滯劑是最基礎(chǔ)的藥物治療;若降壓效果欠佳,可聯(lián)合應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑,血壓控制的目標(biāo)是將平均動(dòng)脈壓(MAP)維持在60～70 mmHg,收縮壓(SBP)降至100～130 mmHg為宜,心率(HR)控制的目標(biāo)在60～80次/分。同時(shí),在此基礎(chǔ)上進(jìn)行胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)治療。

(2)一般臨床資料收集:利用患者入院的電子病歷、病程記錄單收集臨床資料,包括年齡、性別、BMI、病史(包括糖尿病、高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化)、吸煙史、飲酒史、HR、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、SBP、舒張壓(DBP)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]。

(3)NLR、D-D、IL-6、IFN-γ檢測(cè)方法:均于所有患者確診AADB后采集外周靜脈血3～5 ml(2份),1份置于抗凝管中用于檢測(cè)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算NLR;1份置于離心管中,采用美國(guó)Thermo公司的低溫高速離心機(jī)進(jìn)行離心處理,離心半徑為10 cm,離心速度為3 500 r/min,離心10 min后取血清,保存于-70 ℃冰箱中,備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IL-6、IFN-γ水平,采用stago和ACLTOP 750儀器、應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)D-D水平。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較:兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、動(dòng)脈粥樣硬化史、飲酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C及LVEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組吸煙史患者比例及WBC計(jì)數(shù)、SBP、DBP、HR均高于存活組,PLT計(jì)數(shù)低于存活組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.兩組患者NLR、D-D、IL-6、IFN-γ水平比較:因死亡組在入院第1 d就出現(xiàn)死亡病例,故僅比較入院時(shí)兩組患者NLR、D-D、IL-6、IFN-γ水平。死亡組患者入院時(shí)NLR、D-D、IL-6、IFN-γ水平均高于存活組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者入院時(shí)NLR、D-D、IL-6、IFN-γ水平比較

3.AADB患者院內(nèi)死亡的影響因素分析:Cox回歸分析結(jié)果顯示,吸煙史、WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、SBP、DBP、HR、NLR、D-D、IL-6、IFN-γ均為AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001),見(jiàn)表3。校正吸煙史、WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、SBP、DBP、HR等因素后,NLR(HR=1.529,95%CI1.620～13.127)、D-D(HR=1.804,95%CI2.091～17.642)、IL-6(HR=1.393,95%CI1.296～12.516)、IFN-γ(HR=1.237,95%CI1.182～10.041)仍為AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。

表3 AADB患者院內(nèi)死亡影響因素的Cox回歸分析

4.NLR、D-D、IL-6、IFN-γ對(duì)AADB患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)效能:ROC曲線分析結(jié)果顯示,NLR預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的ROC曲線下面積(AUC)為0.835(95%CI0.739～0.906),約登指數(shù)為0.659,最佳截?cái)嘀禐?0.39,敏感度為80.00%,特異度為85.92%;D-D預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的AUC為0.798(95%CI0.697～0.877),約登指數(shù)為0.554,最佳截?cái)嘀禐?.86 ng/L,敏感度為66.67%,特異度為88.73%;IL-6預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的AUC為0.811(95%CI0.713～0.888),約登指數(shù)為0.571,最佳截?cái)嘀禐?5.39 pg/ml,敏感度為86.67%,特異度為70.42%;IFN-γ預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的AUC為0.756(95%CI0.652～0.841),約登指數(shù)為0.483,最佳截?cái)嘀禐?.75 ng/L,敏感度為93.33%,特異度為54.93%。將NLR、D-D、IL-6、IFN-γ進(jìn)行l(wèi)ogistic二元回歸擬合,返回預(yù)測(cè)概率Logit(P)作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量,獲取NLR、D-D、IL-6、IFN-γ聯(lián)合預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的AUC為0.919(95%CI0.840～0.946),約登指數(shù)為0.694,敏感度為93.33%,特異度為76.06%,優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)的預(yù)測(cè)效能。

5.NLR、D-D、IL-6、IFN-γ陽(yáng)性表達(dá)對(duì)AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響:根據(jù)NLR、D-D、IL-6、IFN-γ最佳截?cái)嘀?10.39、8.86 ng/L、15.39 pg/ml、2.75 ng/L)分為陽(yáng)性(≥最佳截?cái)嘀?與陰性(<最佳截?cái)嘀?表達(dá)。NLR、D-D、IL-6、IFN-γ陽(yáng)性表達(dá)AADB患者院內(nèi)死亡率均高于對(duì)應(yīng)指標(biāo)陰性表達(dá)患者[54.55%(12/22)比4.69%(3/64)、55.56%(10/18)比7.35%(5/68)、38.24%(13/34)比3.85%(2/52)、30.43%(14/46)比2.50%(1/40),χ2=24.907、19.740、16.884、11.595,P均<0.001]。RR分析結(jié)果顯示,NLR、D-D、IL-6、IFN-γ陽(yáng)性表達(dá)均顯著增加AADB患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 NLR、D-D、IL-6、IFN-γ陽(yáng)性表達(dá)對(duì)AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的RR分析(例)

討 論

既往研究指出,NLR越高,心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大,NLR可作為反映心血管疾病病情的輔助指標(biāo)[13]。亦有研究結(jié)果顯示,AADB患者NLR較高,與AADB發(fā)生及病情程度有關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示,死亡組患者NLR高于存活組,且NLR是AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因?yàn)橹鲃?dòng)脈壁損傷會(huì)引起較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的炎癥因子,導(dǎo)致NLR顯著升高,高NLR意味著機(jī)體的炎癥負(fù)荷增加,而炎癥負(fù)荷過(guò)重的狀態(tài)下大量聚集的炎癥因子會(huì)浸潤(rùn)主動(dòng)脈壁,加重主動(dòng)脈壁損傷,并誘導(dǎo)主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞凋亡,降低主動(dòng)脈內(nèi)膜彈性,加速主動(dòng)脈擴(kuò)張[15]。同時(shí),在AADB誘發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,誘導(dǎo)皮質(zhì)醇分泌增多,從而促使中性粒細(xì)胞過(guò)多合成,淋巴細(xì)胞減少合成,進(jìn)而導(dǎo)致NLR異常升高[16]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),NLR預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的效能良好,NLR陽(yáng)性表達(dá)顯著增加AADB患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),表明NLR可作為早期預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

D-D能直接反映機(jī)體凝血功能和纖溶活性。已有報(bào)道指出,與急性心肌梗死患者相比,主動(dòng)脈夾層患者D-D水平更高,與主動(dòng)脈夾層累及血管范圍更大,誘發(fā)的高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶反應(yīng)更嚴(yán)重有關(guān)[17]。潘小高等[18]研究結(jié)果顯示,發(fā)生院內(nèi)死亡的急性主動(dòng)脈夾層患者入院時(shí)D-D水平高于生存患者。在此基礎(chǔ)上,本研究結(jié)果顯示,死亡組患者D-D水平高于存活組,且為AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因,AADB能通過(guò)激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)促進(jìn)主動(dòng)脈真腔與假腔內(nèi)血栓形成,病情越嚴(yán)重,血栓形成越快,纖溶系統(tǒng)活性越高,導(dǎo)致D-D水平呈不斷升高趨勢(shì)[19-20]。且AADB會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈破口處血管內(nèi)膜暴露,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞因子被過(guò)多釋放,誘發(fā)并加重凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和繼發(fā)性纖溶反應(yīng),最終加速病情惡化,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,D-D能有效預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),其陽(yáng)性表達(dá)顯著增加AADB患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),提示D-D具有良好的閾值效應(yīng),能為臨床制定防治措施提供有效的指導(dǎo)信息。

IL-6是一種由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞分泌的糖蛋白,在多種血管炎癥性疾病、心血管疾病的炎癥血栓形成中扮演重要角色[22-23]。相關(guān)研究結(jié)果表明,炎癥血栓狀態(tài)是AADB發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一[24]。IFN-γ是一種與炎癥免疫相關(guān)的細(xì)胞因子,主要由自然殺傷(NK)細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞1(Th1細(xì)胞)、B細(xì)胞分泌。張霍等[25]的研究結(jié)果顯示,AADB患者治療前IFN-γ水平呈異常升高趨勢(shì),經(jīng)帶膜血管內(nèi)支架植入術(shù)治療后明顯下降,可見(jiàn)IFN-γ水平與AADB患者治療情況有關(guān)。在校正其他因素前后,IL-6、IFN-γ均為AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因如下,IL-6除具有促炎作用外,其還能通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達(dá),增加周圍靜脈中MMPs含量,從而加速主動(dòng)脈中層蛋白聚糖、彈力蛋白及膠原蛋白等物質(zhì)的溶解,從而加快主動(dòng)脈血管重塑,導(dǎo)致主動(dòng)脈損傷不斷加重,進(jìn)而使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上升[26-27]。IFN-γ能通過(guò)加快促炎介質(zhì)分泌、加速血管壁中炎癥細(xì)胞因子聚集的途徑促進(jìn)AADB患者血管炎癥反應(yīng)進(jìn)展;在血管壁炎癥部位聚集的炎癥細(xì)胞會(huì)過(guò)多釋放IFN-γ,導(dǎo)致血管局部擴(kuò)張、局部血流速度減緩,致使血液聚集于假腔血管內(nèi),加重AADB損傷[28-29]。本研究結(jié)果也表明,IL-6、IFN-γ在預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡方面具有良好的預(yù)測(cè)效能和閾值效應(yīng)。

此外,本研究結(jié)果顯示,NLR、D-D、IL-6、IFN-γ聯(lián)合預(yù)測(cè)AADB患者院內(nèi)死亡的AUC高達(dá)0.919,高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC,可作為臨床優(yōu)選的預(yù)測(cè)方式,但樣本量偏少,可能存在一定偏倚,不能忽視NLR、D-D、IL-6、IFN-γ陰性表達(dá)AADB患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),將來(lái)需進(jìn)一步探討以獲取更可靠的數(shù)據(jù)支持。

綜上,NLR、D-D、IL-6、IFN-γ是AADB患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其陽(yáng)性表達(dá)顯著增加AADB患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),4者聯(lián)合具有可靠的預(yù)測(cè)效能,對(duì)臨床提高AADB患者院內(nèi)存活率具有重要的指導(dǎo)意義。