李東良 敖秀蘭

卟啉病(porphyria)是一類罕見疾病,總體患病率為12～20/10萬人[1]。到20世紀(jì)60年代,這類疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)已經(jīng)得到較好地闡述,是一類血紅素合成相關(guān)代謝性疾病。卟啉是血紅素的前體物質(zhì),血紅素合成是一個多步驟的過程,主要發(fā)生在肝臟和骨髓中,該途徑的每一步均由特定酶介導(dǎo)。當(dāng)酶缺乏或其功能障礙時就會導(dǎo)致卟啉及其前體物質(zhì)在體內(nèi)過量產(chǎn)生和蓄積,造成組織細(xì)胞損傷,出現(xiàn)臨床癥狀。肝臟是血紅素合成和卟啉及其前體物質(zhì)代謝的重要場所之一,因此,除皮膚、神經(jīng)損傷外,肝臟也是卟啉病最易累及的內(nèi)臟器官。本文重點(diǎn)對卟啉病相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制、診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、卟啉病分型與分類

血紅素合成過程中有8種酶參與,其中任何一種酶的功能障礙均會導(dǎo)致特定亞型的卟啉病,因此,臨床根據(jù)基因缺陷酶將卟啉病分為8型(圖1)。

圖1 血紅素合成過程酶功能障礙與卟啉病分型

骨髓和肝臟是血紅素合成的主要器官,以此又將卟啉病分為肝性和紅細(xì)胞生成性兩類。肝性卟啉病包括急性肝卟啉病如急性間歇性卟啉病(AIP)、ALA脫水酶卟啉病(ADP)、遺傳性糞卟啉病(HCP)及變異性卟啉病(VP)和慢性肝卟啉病如遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)。紅細(xì)胞生成性卟啉病包括紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)、X連鎖原卟啉(XLPP)和先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP),卟啉前體物質(zhì)主要在骨髓幼紅細(xì)胞中產(chǎn)生。不同亞型的卟啉病,因其生化異常及卟啉在體內(nèi)蓄積部位、程度有所不同,所以造成組織和器官損傷及臨床表現(xiàn)也有所不同。卟啉前體物質(zhì)如δ-氨基乙酰丙酸(ALA)和卟膽原(PBG)濃度異常升高,可致皮膚癥狀和神經(jīng)精神癥狀。XLPP、CEP、PCT、HCP和EPP均會出現(xiàn)不同程度的光敏性皮膚損傷,臨床將這類卟啉病稱之為皮膚光敏型,又稱為慢性皮膚型卟啉病。AIP和ADP為神經(jīng)癥狀型?；旌闲涂赏瑫r具有皮膚表現(xiàn)和神經(jīng)精神癥狀,包括HCP和VP。具有急性神經(jīng)精神癥狀的4種卟啉病(ADP、AIP、HCP和VP)又稱為急性卟琳病。不同國家和地區(qū)卟啉病的患病率和常見亞型有所不同,我國尚缺乏相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù),其他類型的卟啉病在國內(nèi)、外均相對罕見(患病率<0.09/10萬人)[2-4]。

二、卟啉病及其肝損傷的臨床表現(xiàn)

1.卟啉病的臨床表現(xiàn)

卟啉病常見表現(xiàn)是光敏性皮膚損傷和神經(jīng)內(nèi)臟癥狀。但不同亞型卟啉病患者臨床表現(xiàn)會存在較大差異。

(1)皮膚損傷:CEP、PCT、VP、HCP和肝性紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)患者的皮膚光敏性表現(xiàn)為慢性發(fā)皰性病變,光暴露區(qū)的表皮形成水皰,可發(fā)生破裂;結(jié)痂進(jìn)展為瘢痕、畸形。EPP和XLPP患者表現(xiàn)為日光暴露后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)皮膚針刺感、燒灼感和顯著疼痛,癥狀可能持續(xù)數(shù)小時或數(shù)日,但是很少出現(xiàn)明顯水皰、瘢痕或畸形。

(2)神經(jīng)內(nèi)臟癥狀:急性發(fā)作時常表現(xiàn)為急性腹痛,肢體痛、麻木、運(yùn)動障礙等感覺和運(yùn)動神經(jīng)病變,心悸、多汗、排尿困難等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,失眠、焦慮、躁動等急性神經(jīng)精神癥狀,少數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者會出現(xiàn)癲癇、尿崩癥、低鈉血癥等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2.卟啉病肝損傷的臨床表現(xiàn)

ALA、PBG和卟啉具有肝毒性,持續(xù)高濃度在血液和肝臟組織中蓄積,會造成不同程度的肝損傷,出現(xiàn)不同臨床表型的肝臟疾病,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。在臨床最常見的4種卟啉病中,EPP和PCT均可出現(xiàn)器質(zhì)性肝損傷[5-6],此外,CEP也是發(fā)生肝損傷的卟啉病[7]。但CEP臨床相對更少見。下面重點(diǎn)介紹EPP和PCT所致肝損傷常見臨床表型及其特點(diǎn)。

(1)膽結(jié)石:膽囊和膽管結(jié)石是EPP常見的一種臨床表型。膽汁中的高濃度原卟啉可以析出形成結(jié)晶,發(fā)展為膽結(jié)石。Magnus等[8]早在1961年描述EPP的原始病例在29歲時接受了膽囊切除術(shù),并發(fā)現(xiàn)了一個孤立的膽囊結(jié)石。隨后報道了多例EPP患者的膽結(jié)石,在來自美國的系列研究中,有3例患者需要行膽囊切除術(shù),對其中2例患者的膽結(jié)石分析結(jié)果顯示原卟啉水平很高[9]。因此有學(xué)者強(qiáng)調(diào),當(dāng)兒童發(fā)生膽結(jié)石時,EPP應(yīng)納入需要鑒別診斷的疾病[10]。

(2)肝功能異常:卟啉病患者多數(shù)肝功能正?；蜉p微異常,多表現(xiàn)為ALT及AST水平輕度升高和大約兩倍左右的堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)增加[11]。EPP、PCT、ECP患者會出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝損傷,甚至肝硬化[12-13]。對肝功能異常的PCT患者進(jìn)行肝臟組織病理活檢(簡稱肝活檢),肝臟組織學(xué)通常顯示非特異性的病理變化,如鐵沉積、脂肪變性、門靜脈和(或)小葉炎癥及門靜脈周圍纖維化等改變。此外,酒精、慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、HIV等病毒感染、鐵過載、雌激素等因素可進(jìn)一步降低PCT致病基因所表達(dá)的尿卟啉原脫羧酶(URDO)的活性,致患者癥狀加重或致獲得性PCT。

(3)進(jìn)展期與終末期肝病:具有肝損傷表型的卟啉病患者隨著病程的延長,肝損傷持續(xù)發(fā)展或反復(fù)急性發(fā)作,會進(jìn)展為終末期肝病。也有一部分患者以肝硬化、門靜脈高壓甚至食管胃底靜脈破裂出血、肝衰竭就診。進(jìn)展期卟啉病患者隨著疾病進(jìn)展,肝臟清除原卟啉的功能進(jìn)一步降低,分泌到膽管的原卟啉減少,血液中卟啉及其前體物質(zhì)濃度升高,不僅會導(dǎo)致光敏性皮膚損傷快速惡化,也會進(jìn)一步加速肝損傷的進(jìn)展,最終導(dǎo)致肝衰竭。通常具有急性發(fā)作和快速發(fā)展、不可逆轉(zhuǎn)的過程。這部分患者如不進(jìn)行肝移植常會有生命危險。文獻(xiàn)報道EPP患者約有5%的肝損傷表現(xiàn)為急性肝功能衰竭[14]。

(4)肝癌:已被認(rèn)為是PCT的長期并發(fā)癥[15]。在一項(xiàng)針對PCT患者的長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn),肝癌發(fā)生風(fēng)險是普通人群的21倍以上[16]。在另一項(xiàng)中位隨訪期為6年的前瞻性研究中,53例PCT患者與對照組相比,肝癌發(fā)生風(fēng)險高5倍[15]。此外,文獻(xiàn)報道AIP和VP患者也是肝癌發(fā)生發(fā)展的高危險因素[17]。芬蘭學(xué)者報道與普通人相比AHP患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險增加了61倍[18]。因此,對于AIP、PCT、VP這3型肝癌高危卟啉病患者,應(yīng)警惕肝癌的發(fā)生。

三、卟啉病肝損傷的發(fā)病機(jī)制

卟啉是人體中唯一的內(nèi)源性光敏物質(zhì),過多的原卟啉在血循環(huán)和皮膚組織吸收光能后躍升為激發(fā)態(tài),與氧分子反應(yīng)生成活性氧,造成光敏性皮膚損傷。除AIP外,其他卟啉病均具有光敏感性。神經(jīng)癥狀和肝損傷均與卟啉及其前體物質(zhì)在血液和組織中蓄積有關(guān)。

血紅素合成過程中酶功能缺陷,卟啉及卟啉前體在血液、組織和器官中蓄積。無論來源如何,過量的原卟啉都會經(jīng)肝臟分泌到膽汁中,從膽管排出,并進(jìn)入腸肝循環(huán)。原卟啉是一種不被腎臟過濾的疏水性化合物。當(dāng)膽汁中原卟啉濃度過高不僅會發(fā)生膽汁淤積,還會導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷,從輕度炎癥到纖維化,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。原卟啉會與在肝細(xì)胞和細(xì)小的膽管腔內(nèi)聚集,形成晶狀沉積物[19]。實(shí)驗(yàn)研究顯示肝細(xì)胞暴露于原卟啉會抑制細(xì)胞代謝并增加細(xì)胞脆性,說明存在于溶液中的原卟啉具有肝毒性[20]。過量的卟啉沉積物不僅會阻塞小膽管發(fā)生膽汁淤積,還可與細(xì)胞膜相互作用,導(dǎo)致肝細(xì)胞Na+/K+-ATP酶功能受損,干擾細(xì)胞正常代謝,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[21]。此外,卟啉代謝障礙可阻礙肝臟細(xì)胞色素P450及重要抗氧化酶活性,導(dǎo)致活性氧(ROS)增加,ROS可對肝細(xì)胞核DNA及線粒體造成損傷,導(dǎo)致肝損傷[22]。值得注意的是ALA對肝細(xì)胞核及線粒體DNA的損傷呈劑量依賴性,ALA濃度越高,肝細(xì)胞核及線粒體DNA損傷越重[23]。由于不同亞型的卟啉病患者卟啉及卟啉前體物質(zhì)在血液和組織中異常蓄積和分泌存在一定的差異,因此,在肝臟的損傷方面也存在較大的差異。臨床最常見出現(xiàn)肝損傷的卟啉病為EPP和PCT。而AIP、VP患者雖然肝損傷發(fā)生率較PCT和EPP顯著降低,但發(fā)生肝癌風(fēng)險卻較高。

四、診斷與鑒別診斷

卟啉病是一類罕見病,類型較多,臨床表現(xiàn)具有多樣性、間歇性、隱匿性等特點(diǎn),易誤診和漏診。臨床診斷首先是要提高對本病的認(rèn)識,根據(jù)不同類型卟啉病特征性的臨床表現(xiàn),結(jié)合家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查、血液/尿液/糞便中相應(yīng)的卟啉物質(zhì)檢查做出初步診斷,最后根據(jù)基因檢測分析結(jié)果作出診斷。診斷流程見圖2。

圖2 卟啉病臨床診斷流程

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)生化指標(biāo)檢測:血液和體液的卟啉及卟啉前體物質(zhì)檢測常用的方法有陽光下暴曬尿液檢查PBG(尿液曬后呈現(xiàn)酒紅色)、尿PBG檢測、尿卟啉檢測、血漿或尿液ALA檢測、血清HMBs檢測、紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉檢測、總血漿卟啉類化合物水平檢測、糞卟啉檢測。可通過上述檢測方法進(jìn)行卟啉病及其類型的初步篩查。①尿PBG測定:急性發(fā)作期升高,發(fā)作之后會快速下降,發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常;②尿卟啉測定:急性卟啉病發(fā)作時尿卟啉升高。EPP和CEP為紅細(xì)胞生成性卟啉病,因?yàn)樵策鴥H通過肝臟排泄,其尿卟啉水平不升高,檢測結(jié)果為陰性,PBG和ALA也正常。

(2)血漿熒光發(fā)射峰檢測:卟啉具有特殊吸收光譜。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光,根據(jù)熒光波長的差異可協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型(圖2)。臨床最易并發(fā)肝損傷的兩種卟啉病,在EPP和PCT血漿熒光峰值分別在接近635 nm波長和620 nm波長處。

(3)基因診斷:基因測序可明確具體突變,從而確定卟啉病類型。如生化檢測提示某類卟啉病,可行相應(yīng)致病基因測序。

(4)肝活檢:如患者出現(xiàn)肝功能異常,應(yīng)評估并治療引起肝病的原因。肝活檢可確立原卟啉性肝病的診斷并排除其他肝臟疾病,病理通常為小結(jié)節(jié)型肝硬化伴膽汁淤積,原卟啉的顯著沉積是特征性病理表現(xiàn),原卟啉沉積表現(xiàn)為深棕色,偏光顯微鏡可見到特征性的雙折射“馬耳他十字”。

2.鑒別診斷:皮膚光敏型卟啉病(XLPP、CEP、PCT、HEP和EPP)應(yīng)注意與其他光敏性皮炎相鑒別。以腹痛、皮膚改變和神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)的卟啉病患者應(yīng)與鉛中毒及缺血性腸病、炎癥性腸病、腸梗阻相鑒別。

五、治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

1.一般治療

遺傳性卟啉病是一類無法徹底治愈的疾病,預(yù)防急性發(fā)作和疾病進(jìn)展的有效方法是改變生活方式,盡量避免各種誘因,“避光補(bǔ)鈣、多糖少鐵、禁忌煙酒、防止饑餓、慎用藥物”至關(guān)重要。尤其是避光、忌酒和慎用藥物,這些因素是誘發(fā)卟啉病急性發(fā)作的最常見原因。

2.光敏性皮膚損傷的治療

以避光、防曬為主,也可采用藥物治療。

(1)阿法諾肽:促黑素細(xì)胞激素的合成類似物,通過增加黑色素生成并減少自由基形成和細(xì)胞因子生成,增加皮膚色素沉著,增加EPP和XLPP患者對日光的耐受,但不影響卟啉的生成,通常在夏季應(yīng)用,每隔1個月皮下注射阿法諾肽16 mg控釋植入劑。

(2)羥氯喹:幾乎所有的PCT患者均可通過靜脈放血來得到緩解,當(dāng)難以進(jìn)行或難以耐受靜脈放血時,低劑量羥氯喳是一種合適的替代選擇,推薦方案是口服羥氯喹100 mg每周2次。

(3)δ-胡蘿卜素:通過抑制氧自由基,可減輕EPP和XLPP患者的急性光敏性反應(yīng),但對VP等慢性起皰性皮膚卟啉病幾乎沒有益處。成人口服劑量為每日30～300 mg,兒童劑量是每日30～150 mg。

3.急性卟啉病發(fā)作期的治療

(1)高碳水化合物治療:是卟啉病急性發(fā)作時的基礎(chǔ)療法。高糖可干擾ALAS1的轉(zhuǎn)錄[24]?？蛇M(jìn)食的患者應(yīng)予高碳水化合物飲食[2]。病情較重,無法進(jìn)食的患者予靜脈輸注葡萄糖每日300～500 g[25]。有研究顯示加用小劑量胰島素可提高葡萄糖的療效,原因在于胰島素可下調(diào)人肝細(xì)胞ALAS1表達(dá),從而提高療效[26]。

(2)氯高鐵血紅素治療:主要用于急性卟啉病(AIP、VP、HCP等)發(fā)作期出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)、內(nèi)臟癥狀的患者。補(bǔ)充血紅素,可通過負(fù)反饋抑制血紅素的合成,從而降低ALAS1的表達(dá),使肝臟的ALAS1水平降低[27]。因?yàn)殪o脈注射血紅素存在血栓形成、鐵過載等不良反應(yīng),美國推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心罕見疾病臨床研究網(wǎng)絡(luò)卟啉病聯(lián)合會建議對于發(fā)作頻繁的患者(每年發(fā)作4次及以上)可考慮預(yù)防性輸注或按需輸注。這些患者的管理需高度個體化,由于高鐵血紅素含有9%的鐵,長時間反復(fù)使用會導(dǎo)致鐵過載,從而造成肝損傷和纖維化。因此,進(jìn)行預(yù)防性或反復(fù)高鐵血紅素治療的患者需要每3～6個月或輸注12個劑量后檢測血清鐵蛋白[28]。

(3)紅細(xì)胞交換療法:血漿置換術(shù)曾被報道作為晚期肝EPP患者的輔助治療。由于紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉的濃度比血漿高數(shù)十倍,因此,有研究者采取紅細(xì)胞交換療法治療紅細(xì)胞生成性卟啉病,將EPP患者含有高原卟啉的紅細(xì)胞采出后,補(bǔ)充超過采出量的正常健康人紅細(xì)胞,即紅細(xì)胞交換療法,能降低EPP患者血液中原卟啉水平,且肝內(nèi)膽汁淤積得到逆轉(zhuǎn)[29]。補(bǔ)充正常人紅細(xì)胞的目的主要是為了抑制其采出后,骨髓造血增強(qiáng),引起的血紅素合成增加帶來的卟啉合成增加。我們應(yīng)用紅細(xì)胞交換療法定期治療1例EPP患者,10年來患者病情穩(wěn)定,沒有進(jìn)展,也無急性發(fā)作,總之,這是一項(xiàng)值得進(jìn)一步探索性的治療方法。

4.肝損傷的治療

根據(jù)肝損傷的不同程度和臨床表型,結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查情況予相應(yīng)的保肝利膽治療:膽汁淤積是常見的臨床表現(xiàn),可予熊去氧膽酸口服治療;終末期肝病的卟啉病患者及高鐵血紅素仍無法控制的急性卟啉病患者可行肝移植治療。移植后仍然要積極預(yù)防誘發(fā)卟啉病急性發(fā)作的危險因素。

5.對癥治療

對于疼痛的治療,輕度疼痛可選用對乙酰氨基酚[4],對于嚴(yán)重疼痛最好選擇非腸道麻醉劑(如嗎啡、海洛因和芬太尼),哌替啶是不安全的,應(yīng)避免使用[30]。對于惡心和嘔吐可用奮乃靜或昂丹司瓊控制,但甲氧氯普胺被認(rèn)為是不安全的[31]。對于心動過速和高血壓患者的治療,首選藥物是β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑(地爾硫卓)。許多抗癲癇藥物均可誘發(fā)AIP的急性發(fā)作,如患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,可用地西泮、氯硝西泮或硫酸鎂控制[4],禁止使用巴比妥類藥物[25]。

6.新的治療方法

基因藥物治療:Givosiran是一種皮下使用的N-乙酰半乳糖胺結(jié)合RNA干擾治療,以肝臟ALAS1為靶點(diǎn)的基因藥物,2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)其上市[31]。前期的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Givosiran組患者較安慰劑組卟啉病急性發(fā)作減少了70%[32]。目前該藥物在我國尚未上市。

六、小結(jié)與展望

卟啉病是一組復(fù)雜的臨床異質(zhì)性疾病,影響多個器官和系統(tǒng),需要多學(xué)科共同診治共同管理的疾病,從而避免急性發(fā)作及生活質(zhì)量降低。要實(shí)現(xiàn)這個目的,首先應(yīng)提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識水平和診治能力,減少漏診和誤診,早期診斷、及時治療、控制急性發(fā)作和預(yù)防發(fā)作;其次應(yīng)建立卟啉病患者診斷、治療和咨詢的標(biāo)準(zhǔn)化診療流程;最后應(yīng)加強(qiáng)對患者的教育,在日常生活中作好預(yù)防,盡量避免引起急性發(fā)作的誘因,規(guī)律隨訪、規(guī)范治療。隨著對卟啉病的深入認(rèn)識和基因工程及生物技術(shù)的迅猛發(fā)展,預(yù)計未來卟啉病的治療方法和新的藥物,包括基因治療、酶替代治療藥物會逐漸上市并應(yīng)用到臨床,造福卟啉病患者。