頡曉銘,劉永銘

0 引言

心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)和慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要并發(fā)癥,增加了患者全因死亡的風(fēng)險[1],此外,腎臟并發(fā)癥在T2DM患者中也非常普遍[2]。目前,延緩CKD進展和CVD發(fā)展的治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin receptor blocker,ARB)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)和GLP-1受體激動劑(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA)等藥物。鹽皮質(zhì)激素受體(Mineralocorticoid receptor,MR)過度激活可導(dǎo)致心臟、腎臟和血管系統(tǒng)的炎癥和纖維化,在CKD和CVD進展中發(fā)揮重要作用,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(Mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)成為T2DM合并CKD和CVD的治療新選擇。MR廣泛分布在心臟、腎臟、腦、肺、結(jié)腸、皮膚等組織中[3],主要在心血管系統(tǒng)和腎臟中表達,在心室重塑和慢性心力衰竭(Chronic cardiac failure,CHF)進展中起著至關(guān)重要的作用[4]。研究表明,MR的過度激活加重了炎癥和纖維化作用,導(dǎo)致不良的心臟和腎臟結(jié)局,因此,其可能是T2DM誘導(dǎo)的心力衰竭(Heart failure,HF)的重要治療靶點。非奈利酮是第3代高選擇性非甾體類MRA,能夠顯著降低心血管和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險,且因其更高的選擇性和特異性,比第1代和第2代MRA更安全、有效,高鉀血癥、腎功能不全和雄激素樣作用等不良反應(yīng)的發(fā)生率降低,可有效改善CHF、難治性高血壓和糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)的結(jié)局。近期研究表明,非奈利酮可能對糖尿病視網(wǎng)膜病變、原發(fā)性醛固酮增多癥、心房顫動、肺動脈高壓等有治療作用[5]。

大規(guī)模的臨床試驗證明,非奈利酮可以降低心血管和腎臟不良結(jié)局的風(fēng)險[6-7],并顯著改善心腎終點和不良反應(yīng),如電解質(zhì)紊亂和性激素樣作用[8]。本文探討了非奈利酮治療T2DM合并CVD和CKD的藥理學(xué)特點、分子機制、有效性和安全性,以期為臨床治療策略提供依據(jù)。

1 MR激活對腎臟和心血管系統(tǒng)的機制

1.1 MR和MRA的生理作用 MR的生理配體主要是醛固酮和皮質(zhì)醇。MR在多種組織和細胞中表達,包括心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、腎小管上皮細胞等[4]。醛固酮和MR共同維持鈉/鉀穩(wěn)態(tài)和身體的電解質(zhì)平衡。醛固酮與遠端腎小管上皮細胞中的MR結(jié)合,形成醛固酮-MR復(fù)合物,促進鈉離子的重吸收和鉀、氫離子的排泄,提示MR在調(diào)節(jié)水鹽平衡、血壓和循環(huán)血容量中起重要的生理作用[9]。

1.2 MR激活的病理生理作用和機制 MR參與炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)細胞因子和炎癥介質(zhì)的表達、炎癥途徑的激活和炎癥細胞的浸潤[10]。MR的過度激活促進活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,介導(dǎo)炎癥和纖維化過程,最終導(dǎo)致心肌肥大和心室重塑[11],以及腎損傷、腎小球肥大、腎小球硬化和血管損傷,如血管內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌細胞增殖[5]。MR過度激活通過MR-血管內(nèi)皮生長因子受體1(Vascular endothelial growth factor1,VEGFR1)途徑導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖,并加重血管纖維化、厚度和硬度。此外,在動物研究中,MR過度活化還促進巨噬細胞、T淋巴細胞分化并轉(zhuǎn)化為促炎表型,進一步促進慢性炎癥微環(huán)境,損害靶器官并加速疾病進程[12]。MR過度激活同時通過MR-Rac1通路導(dǎo)致腎損傷和鹽皮質(zhì)激素敏感性高血壓,并引起腎小球高濾過。因此,阻斷MR過度激活可能有利于改善靶器官損傷。

2 非奈利酮的心腎保護機制

2.1 非奈利酮對心血管保護的調(diào)節(jié)機制 CVD是T2DM的常見合并癥。MR過度激活在CVD的T2DM心血管進展中起重要作用,涉及心血管損傷的機制:①MR過度激活增加NADPH氧化酶活性,誘導(dǎo)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致炎癥和纖維化過程,加重心肌肥大、心室重塑、心肌缺血/梗死等,最終加速心血管疾病的進展[13-14]。②高醛固酮水平導(dǎo)致水鈉潴留以及鈉過載,并增加ROS的產(chǎn)生,從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、加快纖維化進展和氧化應(yīng)激[15]。這些因素作用于心臟,導(dǎo)致心臟和動脈重塑,引起左心功能下降,增加心室重塑和心律失常的風(fēng)險,并可能出現(xiàn)心肌梗死和HF惡化[16]。③MR激活同時導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖,通過VEGFR1增加血管硬度,通過減少一氧化氮,加重血管損傷,擾亂大鼠血管內(nèi)皮功能障礙和血管收縮[17]。因此,靶向阻斷MR過度激活,可以改善該途徑介導(dǎo)的炎癥和纖維化損傷[18],是T2DM相關(guān)CVD患者的關(guān)鍵治療靶點。

MRA促進輔因子SRC-1募集到依賴MR的啟動子。與螺內(nèi)酯相比,非奈利酮以不穩(wěn)定的受體-配體復(fù)合物的方式與MR結(jié)合,并導(dǎo)致較少的募集共調(diào)節(jié)因子[19]。因此,非奈利酮干擾MR途徑下游的步驟,降低促炎和促纖維化因子的表達。MRA通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄影響心肌細胞肥大[20],在動物研究中,敲低T細胞中的MR可減輕心臟肥大。在小鼠中使用MRA還可以阻斷MR信號傳導(dǎo),減少心肌細胞中的氧化應(yīng)激,抑制炎癥和纖維化,并降低巨噬細胞浸潤的程度[21]。MRA可以減弱大鼠心臟中的促炎分子表達以及血管和心肌損傷,因此,對患有嚴重高血壓和心血管炎癥表型的大鼠采用非奈利酮治療可能是有效的[22]。

2.2 非奈利酮對腎臟保護的機制 MR過度激活導(dǎo)致腎小球肥大、硬化和腎纖維化、腎血流量減少,最終導(dǎo)致腎損傷和腎功能不全[23]。非奈利酮可減少內(nèi)皮細胞凋亡,抑制平滑肌細胞增殖,減少血管損傷后的白細胞募集和炎癥反應(yīng),從而促進內(nèi)皮修復(fù),防止不良血管重塑,同時恢復(fù)血管完整性,阻止MR過度激活對腎臟的損害,延緩腎病進展[24]。在DKD小鼠模型中,非奈利酮治療使蛋白尿顯著減少[25]。Kolkhof等[9]報道,在大鼠模型中,與等劑量依普利酮相比,非奈利酮可使腎臟肥大、蛋白尿和腎炎相關(guān)的基因表達下調(diào)。此外,非奈利酮以劑量依賴性方式預(yù)防功能和結(jié)構(gòu)性腎臟損傷,同時不影響血壓。與依普利酮相比,非奈利酮能更有效地減少血漿前腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP)和蛋白尿。在非DKD小鼠模型中,非奈利酮降低炎癥因子、纖維化標志物和腎周巨噬細胞沉積的水平,減少蛋白尿和腎小管間質(zhì)纖維化。這種抗纖維化過程與血壓水平無關(guān),并且表現(xiàn)出成纖維細胞積累和膠原沉積的劑量依賴性減少[26]。MRA還可以減少腎小球病理損傷,并改善腎小球腎炎小鼠模型中的腎功能。此外,非奈利酮也可以預(yù)防缺血再灌注誘導(dǎo)的腎小管損傷[20]。

MR活化促進NADPH氧化酶,增強血管平滑肌細胞和上皮細胞中的ROS積累,醛固酮等MR激動劑導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,巨噬細胞浸潤和T細胞活化,炎性細胞因子積聚,最終出現(xiàn)腎臟纖維化。MR激活加重足細胞損傷和消失、腎小球損傷和內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致血管重塑。非奈利酮阻斷醛固酮和MR的結(jié)合,并減弱這些病理生理進展。通過這些方式,非奈利酮顯示出腎臟保護作用。

3 非奈利酮的藥理特性及安全性

非奈利酮是一種基于二氫吡啶(Dihydropyridine,DHP)結(jié)構(gòu)的萘啶衍生物,有效抑制MR活化,比第1代和第2代甾體MRA有更強的抗炎和抗纖維化作用。非奈利酮在體內(nèi)平均分布在心臟和腎臟中[9],具有心腎雙重益處,而螺內(nèi)酯和依普利酮主要分布在腎臟中[20]。非奈利酮通過大量的范德華力和氫鍵與MR結(jié)合,具有更大的親和力及更強的拮抗作用,完全阻斷醛固酮-MR受體復(fù)合物引起的轉(zhuǎn)錄因子聚集,抑制MR過度激活。非奈利酮主要通過其側(cè)鏈誘導(dǎo)MR構(gòu)象變化,導(dǎo)致C末端螺旋12的突出,激活MR受體的功能域。非奈利酮影響共調(diào)節(jié)因子的募集,改變MR穩(wěn)定性、核易位和激活。與第1代和第2代MRA相比,非奈利酮具有高選擇性和創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)。

非奈利酮的消除半衰期只有2 h,Tmax比螺內(nèi)酯和依普利酮短0.5～0.75 h。螺內(nèi)酯有多種活性代謝物,而依普利酮和非奈利酮沒有活性代謝物。螺內(nèi)酯與類固醇受體非特異性結(jié)合,而非奈利酮對雄激素和孕激素受體的親和力較弱,顯示出抗雄激素作用,出現(xiàn)性激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險較小[3]。與螺內(nèi)酯或依普利酮相比,非奈利酮具有優(yōu)越性,且性激素相關(guān)不良反應(yīng)、高鉀血癥和腎功能不全的發(fā)生率較低[27],對T2DM患者的治療更安全。非奈利酮還可抑制下游促炎和促纖維化因子的表達,提供更有效的抗炎和抗纖維化作用。

非奈利酮和螺內(nèi)酯都影響轉(zhuǎn)錄過程。螺內(nèi)酯抑制皮質(zhì)醇與受體的結(jié)合,同時也作為部分激動劑。然而,非奈利酮在與啟動子結(jié)合后充當(dāng)逆激動劑,減少轉(zhuǎn)錄輔因子(SRC-1)的活化,即使在沒有醛固酮的情況下也抑制轉(zhuǎn)錄過程[28]。在II期試驗中,與傳統(tǒng)MRA相比,新型MRA具有相當(dāng)?shù)寞熜?且在HF和腎功能不全患者中表現(xiàn)出顯著的安全性[29]。

在FIDELITY研究的安全性分析中,非奈利酮組和安慰劑組的治療緊急不良事件(Treatment emergent adverse events,TEAE)發(fā)生率相當(dāng),非奈利酮相關(guān)高鉀血癥的停藥率較低,與安慰劑相當(dāng),同時,性激素相關(guān)副作用發(fā)生率沒有增加[30]。在CKD分期方面,非奈利酮在CKD 4期T2DM患者中的安全性與CKD 1～CKD 3期一致[31]。在FIDELIO-DKD研究中,非奈利酮組的TEAE(腹瀉、惡心、嘔吐和低血容量)與安慰劑組相似。由于高鉀血癥等不良反應(yīng),甾體MRA的長期使用受到限制,但非奈利酮的出現(xiàn)為治療T2DM合并CKD和CVD提供了一個新的方向[32]。

使用非奈利酮治療前,需要監(jiān)測患者血鉀水平和eGFR,根據(jù)eGFR水平選擇起始治療劑量,并根據(jù)治療過程中監(jiān)測的血鉀和eGFR水平按需調(diào)整劑量。目前,不推薦重度肝功能損害患者、妊娠或哺乳期婦女、18歲以下兒童及青少年使用非奈利酮。由于非奈利酮在治療期間最常見的不良反應(yīng)為高鉀血癥,需要定期監(jiān)測血鉀水平,并且與可能升高血鉀的藥物聯(lián)用時,需更加謹慎,同時,高鉀血癥的風(fēng)險隨著腎功能的降低而增加,需要定期監(jiān)測腎功能。非奈利酮主要由CYP酶代謝,應(yīng)禁止與CYP3A4強效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。此外,非奈利酮還有一些常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%),如肌肉磷酸激酶與血糖水平升高、瘙癢、頭痛和眩暈等,但程度均較輕[8]。

4 非奈利酮對2型糖尿病合并心血管疾病及慢性腎臟病的結(jié)局

非奈利酮在T2DM和DKD受試者中的療效和安全性(FIGARO-DKD)以及非奈利酮在T2DM和DKD受試者中的療效和安全性(FIDELIO-DKD)研究均為大型多中心3期臨床研究,結(jié)果顯示,非奈利酮對心血管結(jié)局有保護作用,研究同時關(guān)注非奈利酮對合并CKD的T2DM患者心血管-腎臟復(fù)合結(jié)局的影響[6-7,27]。FIGARO-DKD研究表明,在合并CKD的T2DM患者中,非奈利酮可使心血管復(fù)合終點事件(包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或HF住院)減少13%,顯著降低了23%的腎臟復(fù)合終點事件(腎衰竭的發(fā)生、eGFR相對于基線持續(xù)下降≥57%或腎臟疾病死亡)[7]。在血壓和血糖控制良好或聯(lián)合使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑的患者中,非奈利酮也顯示出一致的結(jié)果[7],且與安慰劑相比,安全性無顯著差異。FIDELIO-DKD研究結(jié)果表明,與安慰劑相比,非奈利酮顯著降低了復(fù)合心血管結(jié)局的風(fēng)險,并且在已確診或未確診CVD的患者中,結(jié)局無顯著差異。在標準治療的基礎(chǔ)上,與安慰劑相比,非奈利酮顯著降低了3.3%的腎臟復(fù)合終點事件風(fēng)險(HR=0.82,95%CI:0.73～0.93,P=0.001)[33]。此外,因高鉀血癥而停止治療的比例也較低[27]。非奈利酮在T2DM合并CKD患者的短期干預(yù)中可減少蛋白尿,然而,其對腎臟和心血管結(jié)局的長期影響尚不明確。非奈利酮可降低主要結(jié)局事件的風(fēng)險,包括腎衰竭、eGFR下降40%或腎臟疾病所致死亡,而不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)[33]。FIDELITY研究是在FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究基礎(chǔ)上進行的薈萃分析研究。結(jié)果顯示,非奈利酮使T2DM合并CKD患者心血管復(fù)合終點事件風(fēng)險降低14%(HR=0.86,95%CI:0.78～0.95,P=0.001 8),HF相關(guān)住院風(fēng)險降低18%(RR=0.82,95%CI:0.71～0.94),全因死亡風(fēng)險降低15%(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99)[31,34]。

5 非奈利酮與ACEI/ARB和SGLT2i/GLP-1RA聯(lián)合治療

在FIDELITY匯總分析中,非奈利酮改善了心血管和腎臟結(jié)局[35]。SGLT2i和GLP-1RA可以獨立改善心腎功能,在抑制心房顫動、減少尿蛋白、抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激和延緩動脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用[36]。非奈利酮與SGLT2i/GLP-1RA組合可以增強抗炎、抗氧化應(yīng)激和內(nèi)皮保護的作用,但聯(lián)合使用的效果和機制尚不明確,需要臨床試驗和深入的機制研究來提供證據(jù)。

在FIDELIO-DKD試驗的亞組分析中,非奈利酮在基線時使用與不使用GLP-1RA的患者相比,尿白蛋白肌酐比值(Urea albumin creatinine ratio,UACR)降低了1%,表明非奈利酮獨立于GLP-1RA改善腎臟和心血管結(jié)局[35],同時證實非奈利酮在已經(jīng)使用GLP-1RA治療的患者中的腎臟保護作用。薈萃分析顯示,GLP-1RA可略微降低UACR,表明GLP-1RA也是一種減少UACR的治療方法[37-38]。動物研究證實,非奈利酮和SGLT2i的組合在高血壓相關(guān)心腎疾病的小鼠模型中提供腎臟保護作用。與單一藥物相比,聯(lián)合給藥顯著降低了小鼠的蛋白尿水平[39]。臨床研究表明,單獨使用非奈利酮可獨立于SGLT2i降低UACR,并且在射血分數(shù)降低的心衰患者中也有類似效果[40]。

另一項臨床研究調(diào)查了非奈利酮對DKD患者蛋白尿的影響。與RAAS抑制劑聯(lián)合治療90 d,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,所有劑量組非奈利酮的UACR都有顯著且劑量依賴性的改善[41]。一項針對DKD聯(lián)合治療的薈萃分析顯示,與ACEI/ARB單藥治療相比,MRA聯(lián)合ACEI/ARB,可進一步降低尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate,UAER),兩組eGFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但聯(lián)合組血清肌酐水平顯著升高?；诓煌琈RA的亞組分析表明,ACEI/ARB聯(lián)合非奈利酮發(fā)生高鉀血癥的相對風(fēng)險低于依普利酮或螺內(nèi)酯[42]。

非奈利酮和恩格列凈均是指南推薦的治療DKD的臨床藥物。CONFIDENCE研究正在進行非奈利酮聯(lián)合SGLT2i恩格列凈在T2DM合并CKD患者中療效的隨機對照研究[43],該研究旨在調(diào)查雙藥組合是否優(yōu)于單藥治療,重點關(guān)注UACR的終點、eGFR變化和高鉀血癥的發(fā)生率,關(guān)于非奈利酮與恩格列凈聯(lián)合使用額外益處的臨床證據(jù)將在研究結(jié)束時提供,并探討該組合是否優(yōu)于臨床使用的單藥治療。

綜上所述,非奈利酮單用或聯(lián)合SGLT2i或GLP-1RA均可改善T2DM患者的DKD結(jié)局和心血管事件風(fēng)險,但聯(lián)合與單藥治療的臨床研究結(jié)果不一,需要更多的臨床試驗提供確鑿的證據(jù)。非奈利酮與ACEI/ARB、SGLT2i/GLP-1RA藥物之間的分子機制及交互作用尚不明確,需要進一步的基礎(chǔ)研究來證實。

非奈利酮作為第3代高選擇性非甾體類MRA,改善合并CKD和CVD的T2DM患者的心腎預(yù)后。多項大規(guī)模臨床試驗表明,無論CVD病史如何,非奈利酮均可降低T2DM患者發(fā)生心血管和腎臟不良事件的風(fēng)險,延緩疾病進展并改善心腎結(jié)局,這同時也是糖尿病管理的重要目標。糖尿病-心腎一體化管理有助于糖尿病患者的長期預(yù)后,特別是合并CKD和CVD的糖尿病患者。非奈利酮具有器官保護作用,由于其高選擇性和對MR的高親和力,電解質(zhì)紊亂(如高鉀血癥)的發(fā)生率低于常規(guī)MRA,對原發(fā)性醛固酮增多癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心房顫動和肺動脈高壓的治療也有潛在影響,表明非奈利酮可能是治療T2DM合并CVD和CKD的潛在治療策略。