于文雯,常 瑜,馮 丹,李清霞,張 琳*

0 引言

腎上腺素β受體阻滯劑是一種應(yīng)用廣泛的心血管疾病治療藥物,在高血壓、心律失常、心力衰竭等疾病的治療中發(fā)揮重要作用[1-3]。研究表明,β受體阻滯劑具有交感神經(jīng)抑制和心臟保護(hù)作用,可提高心力衰竭和心肌梗死患者的生存率,也可有效減少心絞痛患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)[4-6]。

藥物利用評(píng)價(jià)(Drug use evaluation,DUE)最先在美國(guó)被提出并應(yīng)用,是指參照相關(guān)資料制定藥物合理使用標(biāo)準(zhǔn),對(duì)藥物在使用過(guò)程中適應(yīng)證的合理性、用法用量、治療效果等方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià),并進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)和糾正[7]。蘭地洛爾最初于2002年在日本上市,2020年在我國(guó)批準(zhǔn)上市,由于國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短,許多臨床醫(yī)師對(duì)蘭地洛爾缺乏認(rèn)識(shí),且用藥案例和經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏,容易出現(xiàn)用藥不合理和不規(guī)范的情況。注射用鹽酸蘭地洛爾于2022年11月在青島阜外心血管病醫(yī)院引進(jìn)使用,由于目前國(guó)內(nèi)對(duì)注射用鹽酸蘭地洛爾臨床合理性應(yīng)用評(píng)價(jià)研究較少,因而我們制訂了注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn),并根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)我院臨床使用的注射用鹽酸蘭地洛爾的處方進(jìn)行點(diǎn)評(píng)和分析,旨在為我院臨床合理應(yīng)用注射用鹽酸蘭地洛爾提供參考,并促進(jìn)臨床合理用藥。

1 研究方法

1.1 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn)的制定 以國(guó)內(nèi)外注射用鹽酸蘭地洛爾說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ),參考2021年《蘭地洛爾臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[8]、《抗心律失常藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[9]及國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)[10-12],廣泛征求我院心內(nèi)科及心外科專家的意見(jiàn),制訂注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn),包括用藥指征、用藥過(guò)程及用藥結(jié)果3個(gè)方面[13]。

1.1.1 用藥指征 (1)適應(yīng)證:①手術(shù)時(shí)發(fā)生的快速心律失常的緊急治療:心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速;②手術(shù)后循環(huán)功能動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)生的快速心律失常的緊急治療:心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速;③心功能不全患者快速心律失常的治療:心房纖顫、心房撲動(dòng);④難治性和緊急致命性心律失常的治療,室性心動(dòng)過(guò)速、室顫;⑤與膿毒癥相關(guān)的快速心律失常,房顫、房撲以及竇性心動(dòng)過(guò)速;⑥兒童心功能不全患者的室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)。(2)禁忌證:心源性休克患者;糖尿病酮癥、代謝性酸中毒患者;Ⅱ級(jí)以上房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等過(guò)緩型心律失?；颊?肺動(dòng)脈高壓引起的右心功能不全;未經(jīng)治療的嗜鉻細(xì)胞瘤患者;對(duì)本品成分有既往過(guò)敏史者。

1.1.2 用藥過(guò)程 (1)配置方法:50 mg/瓶,用5 ml以上的生理鹽水溶解;若靜滴濃度為10 mg/ml以上,會(huì)使皮膚發(fā)生局部反應(yīng)或壞死。給藥途徑:本品只能靜脈輸注給藥,不可采用其他給藥途徑。(2)用法用量:①手術(shù)過(guò)程中發(fā)生快速心律失常(心房纖顫、心房撲動(dòng)和竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療:以125 μg/(kg·min)負(fù)荷,以10～40 μg/(kg·min)維持;②手術(shù)后循環(huán)功能動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)生快速心律失常(心房纖顫、心房撲動(dòng)和竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療:以60 μg/(kg·min)負(fù)荷,以10～40 μg/(kg·min)維持;③心功能不全患者發(fā)生快速心律失常心房纖顫、心房撲動(dòng)的治療:成人及兒童1～10 μg/(kg·min);④難治性和緊急致命心律失常:室顫、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心動(dòng)過(guò)速,1～10 μg/(kg·min),最大劑量增加至40 μg/(kg·min);⑤與膿毒癥相關(guān)的快速性心律失常:房顫、房撲和竇性心動(dòng)過(guò)速,1～20 μg/(kg·min)。(3)不同體重患者靜脈持續(xù)給藥速度。根據(jù)用法用量,總結(jié)出不同體重患者靜脈持續(xù)給藥速度表(表1,配置方法為蘭地洛爾150 mg加入到50 ml生理鹽水中),便于臨床快速確定給藥劑量和給藥速率。心功能不全患者,推薦劑量為1～10 μg/(kg·min),無(wú)心功能障礙患者,推薦劑量為10～40 μg/(kg·min)。(4)治療過(guò)程監(jiān)測(cè):病歷中記錄了藥物使用前后心率及血壓。(5)藥物相互作用:合并用藥注意事項(xiàng)見(jiàn)表2。

表1 注射用鹽酸蘭地洛爾不同體重患者靜脈持續(xù)給藥速度表(ml/h)

1.1.3 用藥結(jié)果 (1)臨床療效:房顫、房撲及竇性心動(dòng)過(guò)速患者的快心室率降低,心慌、憋氣減輕,心功能改善。(2)不良反應(yīng):使用過(guò)程中最容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)為低血壓(發(fā)生率1%～10%),其他還有可能發(fā)生的不良反應(yīng)(發(fā)生率<1%)有心動(dòng)過(guò)緩、ST段下降、肺動(dòng)脈壓升高、氣喘、低氧血癥、休克、心跳驟停、竇房結(jié)停搏、重度心動(dòng)過(guò)緩等。

1.2 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 我院臨床藥師對(duì)2023年1-6月使用注射用鹽酸蘭地洛爾的所有住院患者,調(diào)取其病歷(共100份),按照住院醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)辦法及以上制定的注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn),對(duì)蘭地洛爾的使用情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)及統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 注射用鹽酸蘭地洛爾使用科室分布 注射用鹽酸蘭地洛爾使用排名前三位的科室分別為心內(nèi)科(50例,50.0%)、心外科(28例,28.0%)和CCU(16例,16.0%),見(jiàn)表3。

表3 注射用鹽酸蘭地洛爾使用科室排名

2.2 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE評(píng)價(jià)結(jié)果 100例患者在使用注射用鹽酸蘭地洛爾過(guò)程中(表4),溶媒選擇、溶媒體積、給藥途徑均合理,無(wú)相關(guān)禁忌證。不符合DUE標(biāo)準(zhǔn)的主要體現(xiàn)在用法用量不合理(15例,15.0%)、適應(yīng)證不合理(11例,11.0%)、臨床療效不佳(使用后心率未降低,28例,28.0%)、發(fā)生不良反應(yīng)(2例,2%)、無(wú)使用前后血壓和心率記錄(1例,1%)。此外,有36例患者在聯(lián)合用藥過(guò)程中使用了與蘭地洛爾有相互作用的藥物。

表4 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

心律失常具有發(fā)病不規(guī)律、病情可輕可重、可發(fā)生于任何年齡段和任何人群的特點(diǎn),重者需要緊急治療,就地?fù)尵?而藥物治療是心律失常最基本的治療手段[9,14]。房顫/房撲伴有快心室率需要迅速治療,而β受體阻滯劑通常是控制心室率的首選藥物[8]。其中,超短效β受體阻滯劑(艾司洛爾、蘭地洛爾)具有起效快、代謝快、停藥后β受體阻滯作用消失快的特點(diǎn),在心律失常,尤其是手術(shù)過(guò)程中和手術(shù)后突發(fā)的快速心律失常的緊急治療中發(fā)揮重要且不可替代的作用[15-16]。與艾司洛爾相比,蘭地洛爾具有對(duì)心臟β1受體選擇性更高、起效更快、心臟抑制作用更弱、低血壓發(fā)生率更低的優(yōu)點(diǎn)(見(jiàn)表5)。蘭地洛爾對(duì)心臟β1受體的阻滯作用約為β2受體的255倍,對(duì)β1受體的高選擇性使其可作為心衰患者治療心律失常的一線藥物,同時(shí)也是心臟手術(shù)圍手術(shù)期心動(dòng)過(guò)速治療的最佳選擇[8]。研究發(fā)現(xiàn),蘭地洛爾可以抑制交感神經(jīng)活性,減慢房室傳導(dǎo),抑制由兒茶酚胺引起的心博數(shù)增加,從而改善快速心律失常,可使房顫/房撲、竇性心動(dòng)過(guò)速的心室率減慢,且對(duì)心臟的負(fù)性肌力作用較小,低血壓副反應(yīng)發(fā)生率較低[17-19]。艾司洛爾由于負(fù)性肌力、低血壓等副作用發(fā)生率較高,臨床應(yīng)用受限,尤其對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者及心衰患者,蘭地洛爾可能會(huì)是更好的選擇[20]。

表5 艾司洛爾與蘭地洛爾作用特點(diǎn)比較

我院是一家以治療心血管疾病為主的特色?？漆t(yī)院,心律失常患者數(shù)量多、基數(shù)大,抗心律失常藥物應(yīng)用頻率高、范圍廣,因此,規(guī)范我院抗心律失常藥物的應(yīng)用具有非常重要的意義。本研究根據(jù)制定的注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn),對(duì)我院100例患者使用注射用鹽酸蘭地洛爾的醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。研究結(jié)果顯示,注射用鹽酸蘭地洛爾使用排名前三位的科室為心內(nèi)科、心外科、CCU,符合注射用鹽酸蘭地洛爾適應(yīng)證的使用科室分布范圍,主要包括快心室率的房顫、房撲及竇性心動(dòng)過(guò)速患者。由于注射用鹽酸蘭地洛爾只能用5 ml以上的生理鹽水溶解,且只能靜脈輸注給藥,溶媒選擇和給藥途徑單一,因而溶媒的選擇和體積及給藥途徑指標(biāo)達(dá)標(biāo)率為100%。我院醫(yī)師目前在注射用鹽酸蘭地洛爾使用過(guò)程中均做到無(wú)禁忌證用藥,但出現(xiàn)了11例適應(yīng)證不適宜,其中9例并非房顫、房撲患者,且心率也未達(dá)到竇性心動(dòng)過(guò)速標(biāo)準(zhǔn),2例為單純心絞痛。分析其主要原因可能是由于醫(yī)師對(duì)蘭地洛爾的適應(yīng)證了解不全面,與其他中長(zhǎng)效β受體阻滯劑的用法相混淆;此外,有的外科醫(yī)師將蘭地洛爾用于預(yù)防或控制心室率的治療,此用法未在說(shuō)明書(shū)和共識(shí)中提及[10],但在國(guó)外文獻(xiàn)中有相關(guān)使用報(bào)道[21]。用藥不規(guī)范還體現(xiàn)在用法用量不合理,由于目前國(guó)內(nèi)注射用鹽酸蘭地洛爾說(shuō)明書(shū)尚未批準(zhǔn)“難治性和緊急致命性心律失常的治療,室性心動(dòng)過(guò)速、室顫”這一適應(yīng)證,且缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)和案例,因此,對(duì)于該適應(yīng)證的治療,有的醫(yī)師用法用量比較保守,對(duì)于心功能正?；颊?有的醫(yī)師仍然采用1～10 μg/(kg·min)的給藥劑量,可能出現(xiàn)因治療劑量不足而導(dǎo)致治療效果不佳的情況。藥師查閱文獻(xiàn)并廣泛聽(tīng)取心內(nèi)科、心外科專家建議,收集臨床用藥經(jīng)驗(yàn),確定了給藥劑量和給藥速率,即心功能不全患者,推薦劑量為1～10 μg/(kg·min),無(wú)心功能障礙患者,推薦劑量為10～40 μg/(kg·min)。

本研究顯示,100例使用注射用鹽酸蘭地洛爾的病歷中,臨床療效不佳的比例為28.0%。部分臨床醫(yī)師反映,蘭地洛爾降低心室率的治療效果不如艾司洛爾。藥師查閱病歷,統(tǒng)計(jì)了100例患者蘭地洛爾的使用劑量和治療周期,分析其主要原因:①蘭地洛爾作為剛剛在國(guó)內(nèi)上市不久的新藥,臨床醫(yī)師對(duì)其了解不夠,用藥經(jīng)驗(yàn)較少,用藥劑量較為保守,28例使用后心率未降低的病歷用藥劑量大多為1～2 μg/(kg·min),而蘭地洛爾最大維持劑量為40 μg/(kg·min),臨床用藥未達(dá)到有效治療劑量可能是蘭地洛爾用藥效果不佳的原因之一;②有的臨床醫(yī)師在使用小劑量蘭地洛爾而心率未降低時(shí),未增大劑量或延長(zhǎng)治療周期,而換用艾司洛爾或繼續(xù)小劑量給藥,從而可能導(dǎo)致未達(dá)到最佳的治療效果。

用藥過(guò)程中2例患者出現(xiàn)低血壓(血壓低于90/60 mmHg),均為一過(guò)性低血壓,停藥后血壓恢復(fù)正常。此外,有36例患者在使用蘭地洛爾期間使用了其他可能存在相互作用的藥物,占比較高,提示臨床醫(yī)師在此類情況下使用蘭地洛爾時(shí),應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況減少劑量或慎重用藥。

DUE是對(duì)臨床用藥合理性進(jìn)行監(jiān)控、評(píng)價(jià)并促進(jìn)臨床合理用藥的有效方法之一[7]。本研究通過(guò)廣泛查閱文獻(xiàn)并綜合我院臨床專家意見(jiàn),制定了注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標(biāo)準(zhǔn),并綜合國(guó)外說(shuō)明書(shū),添加了難治性心律失常等適應(yīng)證及其用法用量,制作了不同體重患者靜脈持續(xù)給藥速度表,便于臨床快速確定給藥劑量和速率。在此基礎(chǔ)上,對(duì)我院臨床使用蘭地洛爾的醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)及統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)了在蘭地洛爾臨床用藥過(guò)程中不規(guī)范、不合理的問(wèn)題并分析原因,反饋給臨床并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)。在對(duì)注射用鹽酸蘭地洛爾的臨床使用干預(yù)和糾正后,將對(duì)蘭地洛爾的使用情況進(jìn)行再評(píng)價(jià),并不斷修改和完善DUE標(biāo)準(zhǔn),以期更好地服務(wù)于臨床,促進(jìn)合理用藥。