魏 飛 孫廣迪 陳 雪 柏婷婷 朱 松

齲病作為口腔常見(jiàn)疾病之一，目前常采用光固化復(fù)合樹(shù)脂進(jìn)行充填治療。隨著高分子材料和臨床操作技術(shù)的不斷更新與發(fā)展，牙本質(zhì)的即刻粘接修復(fù)效果較為理想，但是其長(zhǎng)期穩(wěn)定性仍然存在著巨大的挑戰(zhàn)[1]。據(jù)美國(guó)國(guó)家牙科和顱面研究協(xié)會(huì)（National Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年花費(fèi)在牙體缺損修復(fù)上的費(fèi)用超過(guò)1.22 億元[2]，而修復(fù)體的平均壽命僅為6 年，這些修復(fù)體的壽命很大程度上取決于樹(shù)脂-牙本質(zhì)粘接界面的穩(wěn)定性。目前在牙本質(zhì)粘接劑中加入抗菌物[3]以及應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[4]、膠原交聯(lián)劑[5]等方法可以提高牙本質(zhì)粘接的持久性，但是在牙本質(zhì)基質(zhì)中殘留的水分仍然是導(dǎo)致修復(fù)失敗的一個(gè)重要原因[1]。另外，采用乙醇濕粘接技術(shù)[6]、仿生礦化[7]等方法可以改變牙本質(zhì)基質(zhì)中富含水的情況，但這些方式均存在椅旁操作耗時(shí)較長(zhǎng)或需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才會(huì)顯示效果等缺點(diǎn)。因此，我們迫切需要采用綜合方法，使牙本質(zhì)粘接劑在潮濕的環(huán)境中仍然可以維持樹(shù)脂-牙本質(zhì)粘接界面穩(wěn)定性[8]。本文旨在對(duì)這些提高牙本質(zhì)粘接耐久性的新型單體進(jìn)行綜述。

一、N-3,4-二羥基苯乙基甲基丙烯酰胺

貽貝是一種長(zhǎng)期生活在海洋環(huán)境中的貝類(lèi)生物，它利用貝絲和斑塊附著在潮濕的巖石表面。在惡劣的海洋環(huán)境中，貽貝-斑塊-巖石遭受來(lái)自各個(gè)方向的水流的沖擊力以及附著在巖石上的微生物分泌的蛋白酶對(duì)蛋白的降解過(guò)程[9]。

N-3,4-二羥基苯乙基甲基丙烯酰胺（N-3,4-dihydroxyphenethylmethacrylamide，DMA）為貽貝衍生化合物，是一種具有雙官能團(tuán)的小分子，包括一個(gè)兒茶酚基團(tuán)和一個(gè)兩端的丙烯酸基團(tuán)，在粘接材料中發(fā)揮黏附作用的主要是兒茶酚基團(tuán)[10]。DMA 的疏水作用機(jī)制主要分為以下幾個(gè)方面：

第一：形成氫鍵。兒茶酚基團(tuán)可以很容易吸附到牙本質(zhì)的羥基磷灰石表面，與其結(jié)合形成氫鍵；同時(shí)，DMA 分子中的酰胺基團(tuán)可以與牙本質(zhì)膠原纖維的羧基相連，形成氫鍵，提高牙本質(zhì)的粘接效果[11]。Shin 等學(xué)者[12]合成了兒茶酚功能化的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯預(yù)處理劑，這種預(yù)處理劑的兒茶酚胺端可以通過(guò)氫鍵與牙本質(zhì)基質(zhì)結(jié)合，另一端可以與樹(shù)脂基質(zhì)聚合，具有較低的聚合收縮率、更高的韌性以及更好的生物相容性，在牙本質(zhì)粘接方面具有良好的應(yīng)用前景。

第二：與金屬離子螯合。DMA 中的兒茶酚基團(tuán)可以與激活膠原酶的Ca2+螯合，抑制膠原酶的活性[10]，使脫礦的牙本質(zhì)膠原纖維得到保護(hù)。Lee等學(xué)者[13]合成了兒茶酚基團(tuán)功能化的聚合物（聚多巴胺-甲基丙烯酸酯-2-甲氧基丙烯酸酯），作為預(yù)處理劑應(yīng)用于牙本質(zhì)表面，可以提高被唾液污染的牙本質(zhì)粘接的強(qiáng)度；此外兒茶酚基團(tuán)可以在水或者唾液蛋白存在的情況下與Fe3+形成Fe3+—兒茶酚聚合物，增強(qiáng)樹(shù)脂-牙本質(zhì)粘接界面的結(jié)構(gòu)，并且隨著Fe3+濃度的增加，粘接強(qiáng)度進(jìn)一步提高。

第三:與膠原交聯(lián)。DMA 的兒茶酚基團(tuán)可以與膠原纖維的氨基等基團(tuán)結(jié)合，形成共價(jià)鍵，從而與膠原纖維發(fā)生交聯(lián)作用，增強(qiáng)膠原纖維的穩(wěn)定性，提高膠原纖維對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的抵抗力[10]。Li 等學(xué)者[14]將不同濃度的DMA 溶于純二甲基亞砜溶液中，作為預(yù)處理劑應(yīng)用于牙本質(zhì)表面，結(jié)果表明用濃度為1.0 mmol/L 的DMA 處理的試件在冷熱循環(huán)后仍然保持較高的粘接強(qiáng)度以及較低的納米滲漏。與此類(lèi)似，Zhang 等學(xué)者[15]通過(guò)將不同濃度的DMA 作為預(yù)處理劑應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接中，結(jié)果表明可以提高微拉伸強(qiáng)度，降低微滲漏，并且5%的DMA預(yù)處理劑具有更好的綜合性能。

通過(guò)利用DMA 自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)牙本質(zhì)粘接劑的性能進(jìn)行優(yōu)化，可以提高牙本質(zhì)粘接劑的耐水解性能、增強(qiáng)樹(shù)脂—牙本質(zhì)粘接界面的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)修復(fù)體的使用壽命，為粘接劑的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。但是將其應(yīng)用于臨床仍然面臨許多挑戰(zhàn)，例如用甲醇作為鄰苯二酚的溶劑的生物安全性問(wèn)題[16]、鄰苯二酚基團(tuán)有被氧化成醌的趨勢(shì)的問(wèn)題[17]、在臨床應(yīng)用上的可行性等問(wèn)題，這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)解決。

二、漆酚

漆樹(shù)是主要生長(zhǎng)在亞洲地區(qū)的植物，其分泌的汁液稱(chēng)為生漆[18]。生漆在中國(guó)有著悠久的應(yīng)用歷史，被譽(yù)為“涂料之王”，其氧化后在物體表面形成一層漆膜，可抵抗強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的腐蝕并且具有優(yōu)良的抗菌以及耐水解性能[19]。作為一種天然涂料，生漆廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、工業(yè)、國(guó)防、民用家具等領(lǐng)域[20]。生漆是由多種物質(zhì)組成的混合物，其主要成分為漆酚[18]，是一種多酚類(lèi)單體，主要為鄰苯二酚類(lèi)化合物，其烷基側(cè)鏈為三烯烷基鏈[18]，是生漆成膜的主要物質(zhì)，顏色為黃色，可溶解于多種有機(jī)溶劑。

作為一種天然的兒茶酚衍生物，漆酚中具有疏水作用的部分為兒茶酚基團(tuán)以及烷基鏈上不飽和的C=C雙鍵。其中兒茶酚基團(tuán)的羥基可以與牙本質(zhì)基質(zhì)中的水分子形成氫鍵，通過(guò)形成競(jìng)爭(zhēng)性氫鍵將水分子置換出來(lái)，從而對(duì)親水表面具有巨大的親和力[21]；當(dāng)基質(zhì)中含有芳香烴類(lèi)物質(zhì)時(shí)，漆酚的苯環(huán)會(huì)與芳香苯環(huán)之間發(fā)生π-π 鍵的堆積，實(shí)現(xiàn)對(duì)底物的有效錨定[21]，起到疏水作用。此外含有不飽和C=C雙鍵的烷基鏈賦予漆酚固有的疏水性，通過(guò)疏水作用烷基鏈之間可發(fā)生相互作用，形成聚合物網(wǎng)絡(luò)，賦予漆酚較強(qiáng)的粘接[22]。

Zhao等學(xué)者[23]通過(guò)酰氯反應(yīng)合成了一種新型的漆酚衍生物—可光固化的漆酚，使漆酚的固化作用不受漆酶的限制，避免漆酚被氧化，縮短了固化時(shí)間。同時(shí)，以可光固化的漆酚制成的新型粘接劑，提高了牙本質(zhì)粘接劑的粘接強(qiáng)度和耐水解性。他們[24]還將不同濃度的漆酚作為預(yù)處理劑應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接中，漆酚通過(guò)自身的酚羥基與膠原蛋白中的羧基和氨基結(jié)合形成氫鍵，從而與膠原蛋白交聯(lián)，使膠原蛋白的親水基團(tuán)減少，疏水性增加，從而增強(qiáng)膠原蛋白的穩(wěn)定性，提高樹(shù)脂-牙本質(zhì)粘接界面的耐久性。

近年來(lái)，通過(guò)對(duì)漆酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾得到一種新型的化合物，使其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、應(yīng)用更廣泛成為一種新的研究方向，例如利用逐層組裝技術(shù)合成的漆酚薄膜，具有抗菌、抗生物降解的作用[25]。但是對(duì)于漆酚在牙本質(zhì)粘接領(lǐng)域的研究很少；此外由于漆酚的兩個(gè)羥基以及側(cè)鏈上的不飽和C=C雙鍵極易與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，因此如何解決這些問(wèn)題將其更廣泛的應(yīng)用到牙本質(zhì)粘接中仍然需要我們不斷探索。

三、雙酚-A-乙氧基化縮水甘油二甲基丙烯酸酯

雙酚-A-乙氧基化縮水甘油二甲基丙烯酸酯（bisphenol-A-ethoxylated-glycidyl dimethacrylate，Bis-EMA）是雙酚-A-縮水甘油二甲基丙烯酸酯(bisphenol-A-glycidyl dimethacrylate，Bis-GMA)的二甲基丙烯酸酯類(lèi)似物。

Bis-GMA 單體分子主鏈中含有親水基團(tuán)羥基，可以與水分子形成氫鍵[26]，使水分子滲透到聚合物網(wǎng)絡(luò)中，增加了吸水能力，因此含有這些單體的粘接劑往往具有一定的親水性；同時(shí)氫鍵的存在使得Bis-GMA 具有較高的黏度[26]。而B(niǎo)is-EMA 分子中不存在羥基，而是被不同的乙氧基所取代，乙氧基化的程度直接反映在單體的疏水性上[27]。Bis-EMA 單體不與水形成氫鍵，只能通過(guò)其醚基和羰基與水形成較弱的鍵[28]，降低了聚合物對(duì)水分子的吸引力，減少了水分子在聚合物網(wǎng)絡(luò)中的擴(kuò)散，使形成的聚合物網(wǎng)絡(luò)更加致密，產(chǎn)生更低的吸水率[29]。

Julianne 等學(xué)者[27]將含有不同乙氧基化的Bis-EMA 的粘接劑與商品型粘接劑應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接中，比較在24小時(shí)和6個(gè)月后的微拉伸粘接強(qiáng)度、納米滲漏效果，結(jié)果表明，Bis-EMA4 表現(xiàn)出最低的微滲透性和最佳的機(jī)械性能，可以減少粘接劑的水解，并且提高粘接界面的耐久性。Cesar 等學(xué)者[30]將不同濃度的Bis-EMA 作為預(yù)處理劑應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接中，比較24 小時(shí)后的微拉伸粘接強(qiáng)度，濃度為40%組的微拉伸粘接強(qiáng)度最好。Bis-EMA 被認(rèn)為是酸蝕-沖洗粘接體系中的HEMA 的替代品。有學(xué)者[31]配制不含HEMA 但含有Bis-EMA10、Bis-EMA30、PEG400、PEG1000、UDMA 的粘接劑與含HEMA 的粘接劑進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果所有的實(shí)驗(yàn)組在光固化20 s 后的轉(zhuǎn)化率均高于對(duì)照組，并且含有Bis-EMA10的粘接劑的吸水、溶解值最低，展現(xiàn)出最高的疏水性能。

由于Bis-EMA 的黏度較低，因此配制成新的粘接劑時(shí)需要較少的HEMA 和溶劑稀釋?zhuān)⑶也粫?huì)降低粘接劑的滲透性，同時(shí)還可以表現(xiàn)出較低的水解降解能力[27]。雖然Bis-EMA 已經(jīng)應(yīng)用于復(fù)合樹(shù)脂中來(lái)取代Bis-GMA，但是卻很少有研究將Bis-EMA單獨(dú)應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接劑中；此外由于Bis-EMA 結(jié)構(gòu)的特殊性，存在空間位阻，導(dǎo)致其雙鍵的轉(zhuǎn)化率較低[32]，因此需要對(duì)Bis-EMA 進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)提高其雙鍵轉(zhuǎn)化率，更好的應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接領(lǐng)域。

四、三甘醇二乙烯基芐基醚

三甘醇二乙烯基芐基醚（triethylene glycol divinylbenzyl ether，TEG-DVBE）是一種低粘度的、水解穩(wěn)定的醚基單體[33]。該單體是一種雙親化合物，其形狀類(lèi)似于啞鈴狀，末端有兩個(gè)疏水性乙烯基芐基，中間為一個(gè)柔性的親水核心。疏水性乙烯基芐基的存在使得TEG-DVBE 對(duì)口腔唾液中的酯酶不敏感，不易被膽固醇酯酶和假膽堿酯酶水解，對(duì)酯酶的降解更具抵抗力，可以在口腔中保持相對(duì)穩(wěn)定；而親水性核心的存在可以使TEG-DVBE 作為氫受體，與其他的分子的羥基形成分子間氫鍵簇，增強(qiáng)其對(duì)牙本質(zhì)的附著力，使其更好的浸潤(rùn)牙本質(zhì)，增強(qiáng)抗水解能力。Yamauchi 等學(xué)者[34]將TEG-DVBE 作為稀釋劑，與氨基甲酸乙酯二甲基丙烯酸（urethane dimethacrylate，UDMA）和均苯四酸甘油二甲基丙烯 酸 酯（pyromellitic glycerol dimethacrylate，PMGDM）分別配置形成兩種新的粘接劑，與含有Bis-GMA/HEMA 的粘接劑和商品型粘接劑作比較，結(jié)果含有TEG-DVBE 的粘接劑具有優(yōu)異的粘接性能與良好的機(jī)械性能，即刻和老化后的微拉伸粘接強(qiáng)度、疏水性能均優(yōu)于對(duì)照組，并且在樹(shù)脂-牙本質(zhì)粘接界面上形成了更厚的混合層以及在牙本質(zhì)小管中形成了更多的樹(shù)脂突，增強(qiáng)了對(duì)牙本質(zhì)的浸潤(rùn)，在牙本質(zhì)粘接方面具有廣闊的應(yīng)用前景。Wang 等學(xué)者[35]制備了含有TEG-DVBE 和UDMA 的新型口腔復(fù)合樹(shù)脂材料，結(jié)果表明含有TEG-DVBE 的樹(shù)脂材料的水解穩(wěn)定性、聚合收縮以及韌性、剛度等方面均優(yōu)于對(duì)照組。

TEG-DVBE 的兩親性結(jié)構(gòu)以及耐水解的醚基官能團(tuán)使其在口腔環(huán)境中能夠抵抗長(zhǎng)期的水解和生化的考驗(yàn)，延長(zhǎng)修復(fù)體的使用壽命，為合成新型堅(jiān)固、耐用的牙本質(zhì)粘接劑奠定了良好的基礎(chǔ)。但是將TEG-DVBE 應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接、復(fù)合樹(shù)脂等領(lǐng)域、發(fā)揮其巨大的優(yōu)勢(shì)仍然需要我們不斷研究。

五、展望

傳統(tǒng)的口腔復(fù)合樹(shù)脂材料在口腔中不斷受到口腔致齲菌、酸、酶的挑戰(zhàn)，使修復(fù)材料遭受不可逆的水解，導(dǎo)致修復(fù)體修復(fù)失敗。近年來(lái)許多學(xué)者提出了多種保持混合層的完整性，提高牙本質(zhì)粘接效果的方法，例如可以采用氯己定等蛋白酶抑制劑，促進(jìn)酶-底物復(fù)合物的形成，阻止酶的活性位點(diǎn)水解膠原底物；采用碳二亞胺等膠原交聯(lián)劑促進(jìn)膠原交聯(lián)，抑制膠原水解；此外還可以采用再礦化的方法形成無(wú)定形磷酸鈣并以磷灰石微晶的形式沉積到膠原纖維中，使裸露的膠原纖維發(fā)生再礦化，抑制膠原纖維的降解。除了上述方法以外，我們還可以在牙本質(zhì)粘接劑中加入疏水單體，提高膠原纖維的耐水解性，防止膠原纖維的降解，進(jìn)而增強(qiáng)牙本質(zhì)粘接界面的耐久性。然而，本文提到的這些疏水單體依然有其自身的局限性，需要我們進(jìn)一步探索來(lái)克服其缺點(diǎn)，使其更好的應(yīng)用于牙本質(zhì)粘接領(lǐng)域。因此，我們必須明確現(xiàn)有粘接技術(shù)的局限性，進(jìn)一步豐富口腔粘接的理論知識(shí)，只有這樣我們才能為解決牙本質(zhì)粘接持久性的問(wèn)題指明方向和道路。