齊永志，陳偉浩，張春燕，楊金津，樂宇，馮欣桐

1 中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，北京 100048；2 中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心泌尿外科醫(yī)學(xué)部；3 中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究部

前列腺癌是男性第二大常見惡性腫瘤，多見于50 歲以上人群。前列腺癌在歐美國家的發(fā)病率較高，近年來隨著我國人口老齡化加劇，國內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)［1-2］。目前，根治性前列腺切除術(shù)（RP）是治療局限性及局部進(jìn)展期前列腺癌最有效的方法［3］，但術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，從而嚴(yán)重影響患者預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。RP 治療后復(fù)發(fā)包括生化復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而生化復(fù)發(fā)是前列腺癌發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的先兆。前列腺癌發(fā)病及術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素一直是臨床研究的熱點(diǎn)，而血脂異常與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［4-6］，但其與前列腺癌預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。鑒于此，本研究探討了血脂與RP 治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月—2019 年6 月中國人民解放軍總醫(yī)院收治的前列腺癌患者161 例，均經(jīng)術(shù)后組織病理檢查明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理類型為腺泡腺癌；②初診；③接受RP 治療；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前接受其他抗腫瘤治療者；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③血脂檢測前服用調(diào)脂藥物者。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批編號(hào)：倫理第S2021-364-01 號(hào)）。

1.2 前列腺癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層及生化復(fù)發(fā)判斷 根據(jù)D′Amico 風(fēng)險(xiǎn)分層方法，將行RP 治療患者分為預(yù)后低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)。其中，臨床分期T1～T2a期、前列腺特異性抗原（PSA）＜10 ng/mL 且Gleason 評(píng)分≤6 分為低風(fēng)險(xiǎn)；臨床分期T2b 期或PSA 10～20 ng/mL 或Gleason 評(píng)分7 分為中風(fēng)險(xiǎn)；臨床分期≥T2c 期或PSA＞20 ng/mL 或Gleason 評(píng)分≥8分為高風(fēng)險(xiǎn)。按照《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》，RP 后連續(xù)2 次PSA≥0.2 ng/mL 并有上升趨勢(shì)，即可判定為生化復(fù)發(fā)［4］。161例前列腺癌患者中，預(yù)后中低風(fēng)險(xiǎn)68 例、高風(fēng)險(xiǎn)93 例；術(shù)后隨訪3年，生化復(fù)發(fā)45例、未復(fù)發(fā)116例。

1.3 資料收集分析 收集所有研究對(duì)象的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、Gleason 評(píng)分及臨床分期等臨床資料。其中，一般資料包括年齡、BMI、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病）；實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括治療前PSA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a［Lp（a）］。根據(jù)中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，BMI 18.5～＜24 kg/m2為正常、BMI 24～＜28 kg/m2為超重、BMI≥28 kg/m2為肥胖［7］。依據(jù)《中國血脂管理指南（2023）》［8］，血脂TC＜5.2 mmol/L、LDL-C＜3.4 mmol/L、TG＜1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L、Lp（a）＜300 mg/L 為正常；ApoA1、ApoB 按照生物參考區(qū)間判斷，ApoA1≥1.0g/L、ApoB≤1.1 g/L為正常。根據(jù)預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，將Gleason 評(píng)分、臨床分期進(jìn)行分層。比較預(yù)后中低風(fēng)險(xiǎn)者與高風(fēng)險(xiǎn)者、生化復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者上述臨床資料，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸模型，分析行RP 治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)和生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，結(jié)果比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，結(jié)果比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 行RP 治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素 行RP 治療患者預(yù)后中低風(fēng)險(xiǎn)者與高風(fēng)險(xiǎn)者臨床資料比較見表1。以行RP 治療患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)（中低風(fēng)險(xiǎn)=0，高風(fēng)險(xiǎn)=1）為因變量，以HDL-C 分層（HDL-C正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HDL-C異常是行RP 治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表1 行RP治療患者預(yù)后中低風(fēng)險(xiǎn)者與高風(fēng)險(xiǎn)者臨床資料比較

表2 行RP治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2 行RP 治療后生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 行RP 治療后生化復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者臨床資料比較見表3。以行RP 治療后是否發(fā)生生化復(fù)發(fā)（否=0，是=1）為因變量，以表3 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6 項(xiàng)指標(biāo)｛HDL-C 分層（HDL-C 正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）、Lp（a）分層［Lp（a）正常=0，Lp（a）異常=1］、Gleason 評(píng)分（≤7 分=0，≥8 分=1）、PSA（原值錄入）、臨床分期（≤T2b 期=0，≥T2c 期=1）｝為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，其中Lp（a）和Lp（a）分層數(shù)據(jù)分別與其他指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床分期≥T2c 期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見表4。

表3 行RP治療后生化復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者臨床資料比較

表4 行RP治療后生化復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來，隨著居民生活水平提高和人口老齡化加劇，我國前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。目前，對(duì)于局限性前列腺癌可采取主動(dòng)監(jiān)測、根治性放療和RP等治療，冷凍消融、射頻消融、高能聚焦超聲等低侵襲性治療手段在臨床上亦逐漸應(yīng)用，但RP仍然是局限性及局部進(jìn)展期前列腺癌最有效的治療方法［9］。早期前列腺癌患者5 年生存率較高，但約1/3患者治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及進(jìn)展等［10］，從而嚴(yán)重影響患者預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。

行RP 治療患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素一直是臨床研究的熱點(diǎn)。有研究報(bào)道，血脂異常與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［4-6］，但這一研究結(jié)論存在一定爭議性和不一致性?；A(chǔ)研究證實(shí)，LDL-C 可通過激活STAT3 信號(hào)通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，辛伐他汀治療則可抑制LDL-C 誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞活性和遷移［11］。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可通過附著于LDL-C 受體來調(diào)節(jié)膽固醇代謝，PCSK9 與包括前列腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，PCSK9抑制劑能夠延緩腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲［12］。有學(xué)者在前期研究基礎(chǔ)上推測，膽固醇水平升高與腫瘤更高的侵襲性風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但前列腺癌與血脂水平不是直接的定量關(guān)系，其對(duì)應(yīng)關(guān)系更為復(fù)雜，可能與血脂不同組分甚至與HDL-C 亞組的分布不同有關(guān)［13］。上述研究結(jié)果表明，血脂組分可通過多種生物學(xué)機(jī)制參與前列腺癌細(xì)胞的生長調(diào)控，并與前列腺癌患者預(yù)后存在一定聯(lián)系。

本研究采用D′Amico 風(fēng)險(xiǎn)分層方法，通過術(shù)前PSA、Gleason 評(píng)分、臨床分期三項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測前列腺癌患者行RP治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上衍生出多種風(fēng)險(xiǎn)分層方法，但該風(fēng)險(xiǎn)分層方法在國際上仍普遍采用。有研究認(rèn)為，D′Amico 風(fēng)險(xiǎn)分層與行RP治療患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［14-15］。本研究比較了行RP 治療患者預(yù)后中低風(fēng)險(xiǎn)者與高風(fēng)險(xiǎn)者臨床資料，結(jié)果顯示，預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)者HDL-C 異常率及Lp（a）水平均高于中低風(fēng)險(xiǎn)者；多因素Logistic 回歸分析顯示，HDL-C異常是行RP治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，與非前列腺癌患者比較，前列腺癌患者LDL-C、TC 水平升高，HDL-C 水平降低，并且HDL-C 低水平與前列腺癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［16］。但在另一項(xiàng)大樣本量的男性隊(duì)列研究中，通過多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，未發(fā)現(xiàn)TG、HDL-C 與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)［17］。因此，HDL-C在行RP治療患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用尚不完全清楚，仍需更多的基礎(chǔ)研究和前瞻性隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。本研究行RP 治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)者與中低風(fēng)險(xiǎn)者Lp（a）水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素Logistic 回歸分析中經(jīng)校正后發(fā)現(xiàn)，Lp（a）水平不是行RP治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，但仍可作為備選研究指標(biāo)。

有研究報(bào)道，27%～53%行RP 治療患者會(huì)發(fā)生生化復(fù)發(fā)［18］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)前列腺癌治療和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，行RP治療后生化復(fù)發(fā)者HDL-C、Lp（a）異常率，Lp（a）、PSA 水平及Gleason 評(píng)分≥8 分、臨床分期≥T2c 期比例均高于未復(fù)發(fā)者；多因素Logistic 回歸分析顯示，臨床分期≥T2c期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。術(shù)前PSA水平和臨床分期在以往的研究中已被證實(shí)是行RP治療后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。Lp（a）與前列腺癌預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少，但已有研究證實(shí)Lp（a）與前列腺癌存在一定關(guān)系。基于英國生物樣本庫的一項(xiàng)臨床研究顯示，高LDL-C、Lp（a）水平與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)［5］?；谌毡竟残l(wèi)生數(shù)據(jù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）編碼基因區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)病或死亡可能存在關(guān)聯(lián)［6］。人體內(nèi)Lp（a）水平主要受遺傳因素影響，個(gè)體Lp（a）水平相對(duì)穩(wěn)定，受性別、年齡、飲食、環(huán)境等影響較小，其穩(wěn)定性優(yōu)于其他血脂成分。Lp（a）作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在臨床上已得到廣泛認(rèn)可，如能確定為RP 治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，在前列腺癌患者預(yù)后評(píng)估中將發(fā)揮更大作用。

綜上所述，血脂中HDL-C、Lp（a）異常與行RP治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)及生化復(fù)發(fā)有關(guān)。但本研究為回顧性病例對(duì)照研究，存在一定的局限性，如本研究為單中心研究、樣本量相對(duì)較小。血脂與行RP治療患者預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)及生化復(fù)發(fā)具體的內(nèi)在聯(lián)系，仍需進(jìn)一步研究。