劉傳強(qiáng)，徐小蓮，王玲玲，管玥，王錫臻

1 山東第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山東濰坊 261031；2 壽光市人民醫(yī)院影像中心；3 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院電生理室；4 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像中心

肝癌是全世界第六大常見癌癥，也是第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。肝癌發(fā)病隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，60%以上患者確診時已進(jìn)展至中晚期［2］，錯過了根治性手術(shù)的最佳時機(jī)，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）成為其主要的治療方式，并且往往需要多次TACE 治療。但頻繁TACE 治療會導(dǎo)致肝功能異常和血管損傷，不僅可導(dǎo)致宏觀層面上的血管夾層、變細(xì)甚至閉塞，還可引起缺氧和血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)，進(jìn)而加速腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，即出現(xiàn)TACE 抵抗。“ TACE 抵抗”這一概念最早是由日本肝病學(xué)會提出，并于2014 年更新為日本肝病學(xué)會-肝病研究組標(biāo)準(zhǔn)。2021 年中國介入醫(yī)師分會（CCI）提出了符合中國臨床實(shí)踐的TACE 抵抗CCI 定義及專家共識［3］。TACE 抵抗出現(xiàn)后，繼續(xù)TACE 治療會導(dǎo)致患者機(jī)體損傷以及腫瘤快速進(jìn)展。當(dāng)前僅有TACE 治療的預(yù)后模型，如TACE 再治療評估評分、肝癌動脈栓塞預(yù)后（HAP）評分、改良HAP 評分等，但它們對TACE 抵抗的術(shù)前預(yù)測效能不佳。目前臨床尚無基于TACE 抵抗CCI 定義及專家共識的術(shù)前預(yù)測模型。鑒于此，本研究分析了肝癌TACE 抵抗的危險因素，據(jù)此構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型，并進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型的預(yù)測效能?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年2 月—2023 年3 月在壽光市人民醫(yī)院接受TACE治療的肝癌患者164例，均經(jīng)肝臟穿刺病理活檢證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期A、B期；②Child-Pugh 分級A、B 級；③具有TACE 治療適應(yīng)證且無相關(guān)禁忌證，至少接受3次TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE 治療前接受其他抗腫瘤治療者；②合并心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；③合并其他部位惡性腫瘤者。所有研究對象按1∶1匹配方式劃分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。其中，訓(xùn)練集男79例、女3 例，年齡47～77（63.8 ± 8.7）歲；驗(yàn)證集男66 例、女16 例，年齡47～77（62.7 ± 8.5）歲。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)壽光市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：20240130），所有研究對象或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 TACE 抵抗判定 所有研究對象由同一血管介入團(tuán)隊(duì)實(shí)施TACE 治療。至少進(jìn)行3 次標(biāo)準(zhǔn)TACE 治療后1～3 個月，接受上腹部CT 平掃及動態(tài)增強(qiáng)掃描。根據(jù)上腹部CT 平掃及動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果，參照mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評估TACE 的治療效果。根據(jù)TACE 抵抗CCI 定義及專家共識，與TACE 治療前比較，目標(biāo)病灶進(jìn)展，即可判定為TACE 抵抗。出現(xiàn)以下情況，不判定為TACE 抵抗：①目標(biāo)病灶以外出現(xiàn)了新生病灶；②新出現(xiàn)的血管侵犯；③新出現(xiàn)的肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④由于肝動脈閉塞以及廣泛的肝動脈-肝靜脈瘺或肝動脈-門靜脈瘺無法正常進(jìn)行TACE 治療。TACE 抵抗由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師協(xié)商判定。其中，訓(xùn)練集TACE 有效49 例、TACE 抵抗33例，驗(yàn)證集TACE有效58例、TACE抵抗24例。

1.3 肝癌TACE 抵抗相關(guān)的資料收集 收集所有研究對象的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料及影像學(xué)檢查資料。一般資料包括性別、年齡及是否合并糖尿病、乙肝和ALBI 評分；實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、甲胎蛋白水平；影像學(xué)檢查資料包括主要腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤包膜、動脈增強(qiáng)比（AER）、門靜脈動脈增強(qiáng)比（APR）、強(qiáng)化模式。

1.4 肝癌TACE 抵抗的預(yù)測模型構(gòu)建與驗(yàn)證 利用Logistic 單變量分析確定與TACE 抵抗相關(guān)的危險因素。將篩選出來的變量在排除共線性后，納入多因素Logistic 回歸模型，從而確定TACE 抵抗的預(yù)測變量。預(yù)測模型開發(fā)也是基于多因素Logistic回歸分析確定的TACE 抵抗預(yù)測變量，通過機(jī)器學(xué)習(xí)隨機(jī)森林分類篩選其預(yù)測變量的特征重要性并繪制預(yù)測模型列線圖。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積驗(yàn)證該模型的預(yù)測效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究遵循個體預(yù)后或診斷的多變量預(yù)測模型的透明報告（TRIPOD）指南。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，結(jié)果比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，結(jié)果比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。危險因素分析采用多因素Logistic回歸模型。危險因素的特征重要性分析采用機(jī)器學(xué)習(xí)隨機(jī)森林分類。預(yù)測效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價預(yù)測模型的校準(zhǔn)能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌TACE 抵抗的危險因素 訓(xùn)練集TACE 有效者與TACE 抵抗者基線資料比較見表1。以是否發(fā)生TACE 抵抗（否=0，是=1）為因變量，以是否合并乙肝（否=0，是=1）、ALBI評分（原值錄入）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（原值錄入）、白蛋白（原值錄入）、甲胎蛋白（原值錄入）、腫瘤數(shù)量（1 個=0，＞1 個=1）、有無腫瘤包膜（有=0，無=1）、強(qiáng)化模式（1、2型=0，3、4型=1）為自變量，由于白蛋白與ALBI 評分存在共線性，將白蛋白排除，其余自變量納入多因素Logistic 回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并乙肝、高ALBI評分、高水平甲胎蛋白、無腫瘤包膜以及強(qiáng)化模式3、4 型是導(dǎo)致肝癌TACE抵抗的獨(dú)立危險因素（P均＜0.05），見表2。

表1 訓(xùn)練集TACE有效者與TACE抵抗者基線資料比較

表2 訓(xùn)練集TACE抵抗的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2 肝癌TACE抵抗的預(yù)測模型構(gòu)建與驗(yàn)證結(jié)果通過機(jī)器學(xué)習(xí)隨機(jī)森林分類評估訓(xùn)練集TACE 抵抗5 個獨(dú)立危險因素的特征重要性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（36.1%）、強(qiáng)化模式（30.4%）、ALBI 評分（26.5%）的特征重要性較大，而無腫瘤包膜（2.8%）和合并乙肝（4.1%）的特征重要性較小，故將其排除。利用甲胎蛋白、強(qiáng)化模式、ALBI評分構(gòu)建肝癌TACE抵抗的預(yù)測模型并繪制列線圖，見圖1。

圖1 訓(xùn)練集肝癌TACE抵抗的列線圖預(yù)測模型

ROC 曲線分析顯示，在訓(xùn)練集中該模型預(yù)測肝癌TACE抵抗的曲線下面積（AUC）為0.899（95%CI：0.831～0.967），其預(yù)測準(zhǔn)確率為91.5%、召回率為91.5%、精確率為91.6%；在測試集中該模型預(yù)測肝癌TACE 抵抗的AUC為0.753（95%CI：0.642～0.863），其預(yù)測準(zhǔn)確率為81.7%、召回率為81.7%、精確率為82.2%。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該模型在訓(xùn)練集和測試集中的一致性較好（訓(xùn)練集：χ2=11.829，P＞0.05；測試集：χ2=7.927，P＞0.05）。

3 討論

肝癌是發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤，其早期癥狀不典型，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀，如食欲減退、消化不良、飯后上腹飽脹等，但病情進(jìn)展迅速，許多患者確診時就已達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯過了根治性手術(shù)的最佳時機(jī)。自1976 年GOLDSTEIN等首次報道TACE治療肝癌以來，TACE在全球范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用［4］。對于不能手術(shù)切除且肝功能相對較好的肝癌患者，TACE 的治療效果已被證實(shí)，能夠明顯延長患者生存時間。

有研究認(rèn)為，TACE 是BCLC 分期B 期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［5］。由于BCLC 分期B 期肝癌具有高度異質(zhì)性，接受TACE 治療的總體預(yù)后差異較大［6］。此外，多次TACE治療可導(dǎo)致栓塞相關(guān)肝損傷增加、新生血管生成以及腫瘤周圍異位血供等，這些因素可能會抵消TACE 的治療獲益，甚至?xí)颊呖偵嫫谠斐刹焕绊懀闯霈F(xiàn)TACE 抵抗。TACE抵抗出現(xiàn)后，繼續(xù)TACE 治療可導(dǎo)致患者機(jī)體損傷以及腫瘤快速進(jìn)展。章娜等［7］分析了218 例行TACE 治療的HCC 患者臨床資料，利用Cox 風(fēng)險回歸分析得出TACE 抵抗的危險因素為BCLC 分期以及腫瘤最大徑、數(shù)量及邊界，并建立了列線圖模型。然而該研究將疾病進(jìn)展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）均歸為治療無應(yīng)答，與中國介入醫(yī)師協(xié)會于2021 年提出的TACE抵抗CCI定義及專家共識截然不同，該共識參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估TACE的治療效果，將PD判定為TACE抵抗，而SD不判定為TACE抵抗。

當(dāng)前尚無基于CCI 定義及專家共識的TACE 抵抗預(yù)測模型。本研究基于該共識通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，TACE 抵抗的危險因素為合并乙肝、高ALBI 評分、高水平甲胎蛋白、無腫瘤包膜以及強(qiáng)化模式3、4 型。ALBI 評分是評估肝臟儲備功能的有效工具，已被證實(shí)能夠預(yù)測肝癌結(jié)局，如總生存率、無復(fù)發(fā)生存期以及肝切除術(shù)后肝衰竭等［8-9］。肝癌患者TACE 治療后，肝功能通常會惡化，最終影響總生存期。TACE治療后1個月，約30%肝癌患者血清膽紅素水平升高，超過一半患者血清白蛋白水平降低，表明肝功能已惡化［10］。這些變化會影響ALBI評分。CHI等［11］研究報道，24.3%肝癌患者在TACE治療后1 個月出現(xiàn)ALBI 評分明顯變化。近期研究還發(fā)現(xiàn)，肝癌患者TACE 治療后血清膽紅素水平明顯升高，同時血清白蛋白水平明顯降低［12］。腫瘤負(fù)荷和肝功能儲備的多樣性對肝癌患者生存和病情進(jìn)展有著至關(guān)重要的影響。肝臟狀態(tài)的準(zhǔn)確評估對于優(yōu)化TACE 治療后肝癌患者的健康收益起著重要作用。本研究ALBI 評分在預(yù)測TACE 抵抗的特征重要性為26.5%。在廣泛使用的肝癌生物標(biāo)志物中，甲胎蛋白是肝癌診斷和療效評估的特異性標(biāo)志物。甲胎蛋白在TACE的治療效果評估亦具有重要作用。雖然甲胎蛋白是一個獨(dú)立的肝癌預(yù)后標(biāo)志物，但國外研究報道30%～40%肝癌患者血清甲胎蛋白水平并未明顯升高［13］。甲胎蛋白陰性肝癌通常與非病毒性病因有關(guān)，如非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病，并且這種肝癌具有不同于病毒性肝癌獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)制。而我國大部分肝癌患者乙肝表面抗原陽性，在本研究中乙肝表面抗原陽性患者高達(dá)89%，并且甲胎蛋白在預(yù)測TACE 抵抗中的特征重要性達(dá)36.1%。一般來說，腫瘤血管強(qiáng)化模式1、2型代表組織高中分化，3、4型代表組織低未分化。腫瘤血管強(qiáng)化模式與TACE 的治療效果密切相關(guān)［14］，1、2 型強(qiáng)化模式栓塞劑的栓塞程度高，3、4型強(qiáng)化模型可能會有部分腫瘤血管未栓塞或栓塞不完全，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的滅活效果降低。本研究腫瘤血管強(qiáng)化模式在預(yù)測TACE 抵抗中的特征重要性達(dá)30.4%。這些因素為本研究構(gòu)建TACE抵抗的預(yù)測模型提供了充分依據(jù)。

由于腫瘤包膜和乙肝表面抗原這兩個因素預(yù)測TACE 抵抗的特征重要性較小，本研究利用ALBI 評分、甲胎蛋白及強(qiáng)化模式構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型。在訓(xùn)練集中，該模型預(yù)測肝癌TACE 抵抗的AUC為0.899，其預(yù)測準(zhǔn)確率為91.5%、召回率為91.5%、精確率為91.6%；在測試集中，該模型預(yù)測肝癌TACE 抵抗的AUC為0.753，其預(yù)測準(zhǔn)確率為81.7%、召回率為81.7%、精確率為82.2%。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該模型在訓(xùn)練集和測試集中的一致性較好。結(jié)果表明，該模型能夠用于預(yù)測TACE抵抗，從而避免TACE抵抗后繼續(xù)TACE 治療導(dǎo)致的肝功能惡化和預(yù)后不良，并且該模型的預(yù)測準(zhǔn)確率較高，方法簡便，易于臨床應(yīng)用。研究表明，索拉非尼是第一個被證實(shí)能夠使晚期肝癌生存獲益的靶向藥物，對于TACE 治療無效的肝癌患者，加用索拉非尼比單獨(dú)TACE 治療的生存獲益更大［15］。因此，與TACE 單一治療相比，早期對TACE 抵抗高風(fēng)險的肝癌患者進(jìn)行有效的系統(tǒng)治療能夠顯著改善預(yù)后［16］。

綜上所述，合并乙肝、高ALBI評分、高水平甲胎蛋白、無腫瘤包膜以及強(qiáng)化模式3、4 型是導(dǎo)致肝癌TACE抵抗的獨(dú)立危險因素；以ALBI評分、甲胎蛋白和強(qiáng)化模式構(gòu)建了肝癌TACE 抵抗的預(yù)測模型，經(jīng)驗(yàn)證，該模型的預(yù)測效能較好。但本研究為回顧性研究，樣本量相對較小，其結(jié)論尚需多中心、大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。