王暢暢，李 巍，董 翔，高亞?wèn)|，2

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科（武漢 430071）

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏）科（杭州 310003）

遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema，HAE）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，據(jù)估計(jì)約有1.5/100 000 人受HAE 困擾[1-2]。臨床上，HAE 患者常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、局限性、自限性皮膚及黏膜下水腫，水腫可累及身體多個(gè)部位，最常見(jiàn)的部位包括四肢、顏面、生殖器、消化道及呼吸道黏膜[3]。胃腸道受累占臨床表現(xiàn)的80%，常與其他胃腸道疾病混淆，如闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎和缺血性腸炎，因此，HAE 常被誤診誤治[4]。本文報(bào)告了1 例以反復(fù)腹痛為主要臨床表現(xiàn)的HAE 病例，通過(guò)分析該患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)結(jié)果、治療方案及轉(zhuǎn)歸，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)復(fù)習(xí)，以供臨床參考。

1 病例報(bào)告

患者，女性，36 歲，因反復(fù)腹痛3 年余，于2023 年8 月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診。2020 年7 月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛，以臍周絞痛為主，無(wú)惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、血便等不適，外院腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常，后腹痛自行緩解，期間腹痛間斷發(fā)作，性質(zhì)基本同前，偶伴惡心、嘔吐不適，3～5 天內(nèi)均可自行緩解，遂未予特殊診治。2021 年10 月，患者腹痛再次發(fā)作，性質(zhì)同前，伴嘔吐，外院腹部CT 提示中下腹小腸腸壁廣泛增厚伴腹盆腔積液，行剖腹探查術(shù)示右下腹部分小腸粘連、部分腸管明顯水腫、腸腔狹窄，遂行小腸部分切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)，術(shù)后腹痛好轉(zhuǎn)出院。院外仍有間斷腹痛，曾給予小劑量激素、抗組胺藥、抗感染治療，均未見(jiàn)明顯改善。2023 年8 月24 日，患者腹痛再次發(fā)作，性質(zhì)同前，外院檢查結(jié)果顯示：白細(xì)胞13.4×109/L，中性粒細(xì)胞百分比84.8%，腹部CT 局部小腸壁明顯增厚伴周圍滲出、腹水（圖1），小腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常（圖2）。為求明確診斷，患者遂于2023年8 月28 日來(lái)我院就診，既往無(wú)慢性病史，否認(rèn)雌激素及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）等特殊藥物使用史，體格檢查：體溫36.5℃，脈搏68 次/分鐘，呼吸19 次/分鐘，血壓110/61 mmHg，顏面、口唇皮膚正常，咽部無(wú)紅腫，腹平軟，有壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)及雙腎區(qū)叩痛（-），Murphy 征（-），移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫，其余查體無(wú)異常。

圖1 患者急性發(fā)作期腹部CTFigure 1.Abdomen CT during an acute attack of the patient

圖2 小腸鏡檢查結(jié)果Figure 2.Results of small intestine endoscopy

患者入院后完善相關(guān)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1，提示血液常規(guī)、肝腎功能、尿便常規(guī)等均未見(jiàn)明顯異常，超敏C 反應(yīng)蛋白5.53 mg·L-1，補(bǔ)體C4 ＜0.073 5 g·L-1，自身免疫性抗體、ANCA 抗體譜未見(jiàn)異常，EB 病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核T-SPOT、傳染病四項(xiàng)均未見(jiàn)異常。CT 小腸結(jié)腸造影示小腸各段管壁未見(jiàn)明顯增厚及腫塊、升結(jié)腸可見(jiàn)管腔稍擴(kuò)張（圖3）。結(jié)合上述檢查結(jié)果，排除炎癥性腸病、腸結(jié)核、感染性疾病、腫瘤引起的腹痛，排除藥物、過(guò)敏、腎病或活動(dòng)性免疫復(fù)合物性疾病所致水腫，高度懷疑HAE 診斷。遂進(jìn)一步檢測(cè)C1 酯酶抑制物（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH） 濃度及功能如下：C1- INH 功能＜7.0%（參考值范圍≥58.9%）；C1- INH 濃度15.12 μg·mL-1（參考值范圍81.46～291.29 μg·mL-1）；補(bǔ)體C4 濃度15.14 μg·mL-1（參 考值范圍72.85～372.95 μg·mL-1）。根據(jù)2021 版世界變態(tài)反應(yīng)組織/歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（WAO/EAACI）管理指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，患者確診為HAE，后續(xù)維持治療方案為拉那利尤單抗注射液，每?jī)芍芤淮?，每?00 mg。隨訪期間患者腹痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，無(wú)反復(fù)發(fā)作，隨后進(jìn)行家系調(diào)查，其一子一女的C1-INH 濃度和功能、C4 水平均明顯低于正常值。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1.Results of laboratory test

圖3 CT小腸結(jié)腸造影Figure 3.Small intestine and colon enterography

2 討論

HAE 是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，其主要發(fā)病機(jī)制為C1-INH 基因缺陷導(dǎo)致血漿C1- INH含量和（或）功能低下。當(dāng)C1-INH 缺乏或功能不全時(shí)，激肽系統(tǒng)活性將失去調(diào)控，導(dǎo)致激肽水平增高，進(jìn)而使血管通透性增加、血漿外滲，最終導(dǎo)致水腫發(fā)生[6]。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制的不同，HAE 又被分為1 型（type 1 hereditary angioedema, HAE-1）和2型（type 2 hereditary angioedema, HAE- 2），HAE-1型患者C1-INH 濃度及功能均降低；HAE-2 型患者C1-INH 濃度正?；蛟龈?，但功能降低[5]。極少數(shù)HAE 患者C1- INH 濃度和功能均正常，稱為HAE- nC1- INH，目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道[7]。

HAE 在臨床上主要以反復(fù)發(fā)作、難以預(yù)測(cè)的皮膚和粘膜下水腫為特征，其水腫常為自限性，一般持續(xù)3～5 天可自行緩解[8-9]。胃腸道受累是HAE 的重要特征，也是常見(jiàn)并發(fā)癥之一。胃腸道黏膜水腫會(huì)出現(xiàn)持續(xù)劇烈腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀，常被誤診為急腹癥，導(dǎo)致不必要的腹部手術(shù)。腹痛在HAE 患者中發(fā)生率高達(dá)93%，據(jù)報(bào)道，高達(dá)80%的HAE 患者腹痛反復(fù)發(fā)作[10]。一項(xiàng)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，在149 例HAE 患者的521 次腹痛發(fā)作中，49%的腹痛是唯一癥狀，且有腹部手術(shù)史的患者比例較高，包括闌尾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)和子宮切除術(shù)[11]。一項(xiàng)納入107 例患者的中國(guó)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，約70%的HAE 患者在水腫發(fā)作時(shí)出現(xiàn)腹部癥狀，主要表現(xiàn)為疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘，易誤診為胃腸炎和闌尾炎，其中24.7%患者接受了不必要的闌尾切除術(shù)或剖腹手術(shù)[12]。HAE 患者腹痛可表現(xiàn)為急性或反復(fù)性疼痛，發(fā)作前多有情緒激動(dòng)、饑餓及勞累等誘因[13-14]。這些腹痛癥狀可持續(xù)多年而無(wú)任何相關(guān)的呼吸道或皮膚受累[15]。更為少見(jiàn)的HAE 患者表現(xiàn)為血便和腸套疊，國(guó)外一例病案報(bào)道提到，一位19 歲女學(xué)生因期末考試壓力誘發(fā)HAE，僅表現(xiàn)為急性腹痛，腹部CT 提示結(jié)腸受累導(dǎo)致腸套疊[16]。部分HAE 病例也有以月經(jīng)及妊娠時(shí)出現(xiàn)腹水為主要表現(xiàn)，月經(jīng)結(jié)束癥狀隨之消失[17]。HAE 的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性，不同患者水腫發(fā)作時(shí)間、部位、嚴(yán)重程度等存在較大差異，甚至同一患者每次發(fā)病癥狀也不盡相同[4]。這使得HAE 的早期診斷、預(yù)防及個(gè)體化治療面臨巨大挑戰(zhàn)。

HAE 主要根據(jù)患者既往病史、臨床表現(xiàn)及補(bǔ)體學(xué)檢查進(jìn)行診斷，C1-INH 功能低下和含量的減少是診斷本病的關(guān)鍵[18]。由于其罕見(jiàn)性和不同的臨床表現(xiàn)，HAE 的診斷具有挑戰(zhàn)性。既往的研究顯示，中國(guó)患者確診延遲12.6 年，歐洲和美國(guó)患者延遲8～10 年[7,19-20]。HAE 相關(guān)腹痛發(fā)作的識(shí)別更加困難，特別是以胃腸道水腫為主要或唯一臨床表現(xiàn)的患者。對(duì)于反復(fù)發(fā)作的腹痛且超聲或CT 可見(jiàn)腸壁水腫/腹水的患者，如伴以下任一情況應(yīng)高度懷疑HAE：皮膚水腫史；呼吸道水腫史；陽(yáng)性家族史；抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、奧馬珠單抗和腎上腺素治療無(wú)效；兒童或青少年期發(fā)??；腫脹前有前驅(qū)癥狀或誘發(fā)因素；不伴風(fēng)團(tuán)[5]。補(bǔ)體C4 的測(cè)定可作為篩選實(shí)驗(yàn)，在HAE發(fā)作期間補(bǔ)體C4 明顯降低[11]。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，8 226 例補(bǔ)體C4 降低的患者中有2 名確診為HAE，HAE 在補(bǔ)體C4 下降人群中的患病率為2.43/10 000[21]。因此，對(duì)于有臨床癥狀且合并補(bǔ)體C4 下降的HAE 患者，應(yīng)予重點(diǎn)關(guān)注。HAE 急性期治療的主要目的是緩解癥狀，可給予C1- INH濃縮劑、緩激肽受體拮抗劑艾替班特和血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽[22]。緩解期治療以預(yù)防為主，除針對(duì)某些可能的誘發(fā)因素采取保護(hù)措施外，還可以采用弱雄性激素達(dá)那唑、激肽釋放酶抑制劑拉那利尤單抗和抗纖溶制劑氨甲環(huán)酸治療[23]。既往研究表明，87%的HAE 患者在長(zhǎng)期預(yù)防使用弱雄性激素達(dá)那唑治療后，腹痛發(fā)作次數(shù)及腹部癥狀的嚴(yán)重程度評(píng)分均較前明顯下降[12]。

綜上所述，HAE 臨床患病率較低，但現(xiàn)階段臨床醫(yī)師對(duì)HAE 的認(rèn)識(shí)尚不足，HAE 極易被誤診誤治，確診周期長(zhǎng)，因此其早期診斷仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。本文通過(guò)回顧性分析一例以反復(fù)腹痛為主要表現(xiàn)的HAE 患者的發(fā)病及診療經(jīng)過(guò)，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)HAE 的認(rèn)識(shí)。