張新，高雁榮，黃偉娟，李秀芳

（安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院 1.婦三科；2.婦二科，河南 安陽(yáng) 455000）

卵巢癌是婦科臨床常見惡性腫瘤，由于該病多發(fā)于盆腔深處，早期癥狀隱匿不易被發(fā)現(xiàn)，部分患者確診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。針對(duì)此類患者臨床常采取常規(guī)化療治療，但化療易出現(xiàn)胃腸道不適、惡心嘔吐等毒副反應(yīng)，且長(zhǎng)時(shí)間使用易產(chǎn)生耐藥性［1］。貝伐珠單抗是一種靶向藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，阻止新生血管生成，但其可能會(huì)增加腫瘤患者毒副反應(yīng)［2］。奧拉帕利為新型靶向藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖［3］。目前，臨床對(duì)于奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合治療卵巢癌的研究較少，基于此，本研究選取87例卵巢癌患者，以探討兩藥聯(lián)合對(duì)其療效、T淋巴細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)血清因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年1月至2021年5月安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院收治的87例卵巢癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)不同治療方案分為參照組（43例）、研究組（44例）。參照組年齡42～67歲，平均（54.75±5.93）歲；體重指數(shù)（BMI）20～26 kg/m2，平 均（23.16±1.15）kg/m2；其中粘液性9例，子宮內(nèi)膜癌5例，漿液性27例，其他2例；腫瘤分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期19例。研究組年齡43～68歲，平均（55.52±5.79）歲；BMI 21～27 kg/m2，平均（23.67±1.32）kg/m2，其中粘液性8例，子宮內(nèi)膜癌4例，漿液性29例，其他3例；腫瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期21例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其家屬知情本研究且簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；首次發(fā)??；符合卵巢癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為卵巢癌，且存在病灶；已進(jìn)行新輔助化療+手術(shù)治療，且化療6～8周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究前1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史；合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙；伴有血液、免疫系統(tǒng)疾??；患有其他部位惡性腫瘤；依從性差，無(wú)法配合治療者；存在精神疾病或認(rèn)知障礙；對(duì)本研究藥物過敏或不耐受；卵巢癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 方法

1.3.1 參照組 于術(shù)后第2周期增加貝伐珠單抗［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20200013，規(guī)格：4 mL∶100 mg］治療，取7.5 mg/kg該藥與250 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，第1次滴注時(shí)間<1.5 h，第2次及以后滴注時(shí)間>1 h，1次/2周，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療22周期。

1.3.2 研究組 在參照組基礎(chǔ)上，于術(shù)后化療8周期后1個(gè)月增加奧拉帕利（AbbVie Deutschland GmbH &Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180049，規(guī)格：150 mg）治療，300 mg/次，2次/d。持續(xù)治療2年。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療完成后觀察4周，比較兩組治療后疾病控制率（DCR）、總緩解率（ORR）。疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大直徑之和增加>20%，或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑之和減小<30%，或病灶最大直徑之和增加<20%；部分緩解（PR）：病灶最大直徑之和減小>30%，持續(xù)時(shí)間>4周；完全緩解（CR）：病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間>4周［5］。ORR=［1-（SD+PD）］/總例數(shù)×100%；DCR=（1-PD）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平 分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血4 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時(shí)間10 min）取上清液，保存于-70℃環(huán)境中待檢，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)糖類抗原（CA199、CA125）、癌胚抗原（CEA）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)VEGF水平。

1.4.3 T淋巴細(xì)胞 分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時(shí)間10 min）取上清液，保存于-70℃環(huán)境中待檢，采用艾森生物（杭州）有限公司生產(chǎn)的NovoCyte D2061R型流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+、CD3+水平并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4.4 可溶性P-選擇素（P-selectin）、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）分別于治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血2 mL，離心處理后（3 000 r/min，半徑8 cm，時(shí)間10 min）取上清液，保存于-70℃環(huán)境中待檢，采用ELISA法測(cè)定P-selectin及sICAM-1水平。

1.4.5 毒副反應(yīng) 觀察兩組治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、黏膜出血、肝腎損傷、血小板減少等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后研究組ORR（70.45%）高于參照組（48.84%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.226,P=0.001）；治療后兩組DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.040,P=0.971）。見表1。

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平比較

治療后兩組CEA、CA199、VEGF及CA125水平均明顯下降，其中研究組下降幅度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平比較 （）

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平比較 （）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞比較

與治療前比較，兩組CD8+水平均升高，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞比較 （）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較

治療后研究組sICAM-1、P-selectin水平低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較 （,ng/mL）

表4 兩組治療前后sICAM-1及P-selectin比較 （,ng/mL）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組肝腎損傷、血小板減少、胃腸道反應(yīng)及黏膜出血等毒副反應(yīng)情況與參照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n(%)］

3 討論

目前，卵巢癌的病因尚無(wú)法明確，其作為一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，具有治療難度大、預(yù)后差及病死率高等特點(diǎn)。有研究表明，其病死率高居?jì)D科腫瘤之首，對(duì)患者生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅［6］。

臨床常使用新輔助化療、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、常規(guī)化療等方式治療卵巢癌。但對(duì)于確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)或化療效果欠佳患者，有研究嘗試使用靶向藥物與化療聯(lián)合治療，以提高療效［7］。貝伐珠單抗是治療腫瘤的一線藥物，可與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF傳導(dǎo)信號(hào)，延緩血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤。馬文波等［8］研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療可發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。奧拉帕利與貝伐珠單抗同為靶向藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，從而抑制腫瘤進(jìn)展［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組ORR高于參照組，表示聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一用藥。有研究指出，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的過程中，不斷有新生血管出現(xiàn)，其可為腫瘤細(xì)胞提供所需營(yíng)養(yǎng)及氧氣，因此，抑制新生血管可抑制腫瘤細(xì)胞增殖［10］。本研究顯示，治療后研究組腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平均低于參照組，其中VEGF即為促進(jìn)新生血管生成的重要因子，而CA199、CEA及CA125均由腫瘤細(xì)胞增殖過程中產(chǎn)生，可直接反映腫瘤細(xì)胞變化［11］。由此可見，聯(lián)合治療可降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制VEGF表達(dá)，減少新生血管生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。有研究證實(shí)，惡性腫瘤患者機(jī)體免疫功能存在明顯異常［12］。本研究顯示，治療后兩組T淋巴細(xì)胞水平無(wú)明顯差異，表明聯(lián)合治療對(duì)機(jī)體免疫功能影響較小。

在內(nèi)分泌疾病、免疫性疾病及惡性腫瘤等疾病中，細(xì)胞間黏附分子-1水平均可出現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，其還可存在于血清中，形成sICAM-1，而sICAM-1可阻礙白細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞，降低機(jī)體免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，其水平在卵巢癌患者體內(nèi)呈高表達(dá)［13］。P-selectin為跨膜糖蛋白，可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管黏合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲，還可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，增加腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)［14］。本研究首次選取P-selectin與sICAM-1作為觀察指標(biāo)，以探討貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，治療后研究組sICAM-1、P-selectin水平下降幅度大于參照組，這表明聯(lián)合治療可顯著降低sICAM-1、P-selectin水平，分析原因?yàn)?，奧拉帕利為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞活性，阻止其分裂、轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤發(fā)展［15］。本研究還顯示，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合治療不會(huì)增加毒副反應(yīng)。因此，聯(lián)合治療可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、增殖，控制腫瘤發(fā)展，且不增加毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，有利于病情好轉(zhuǎn)。

綜上可知，奧拉帕利聯(lián)合貝伐利珠單抗治療卵巢癌患者療效顯著，可降低腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)病情恢復(fù)，且對(duì)機(jī)體免疫功能影響較小。