王 晶 程金蓮 董杰昌

臨床試驗(yàn)是醫(yī)療體系和科學(xué)研究不斷創(chuàng)新的原動力，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步的推動力，更是滿足人民群眾對醫(yī)療健康新需求的根本民生保障。任何涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究都不可避免地會給研究參與者帶來風(fēng)險。倫理審查的目的在于趨利避害[1]。醫(yī)務(wù)工作者/研究者是臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是保證研究質(zhì)量及研究參與者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人和關(guān)鍵主體[2]。倫理委員會對在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效的倫理審查和持續(xù)監(jiān)督，是確保研究參與者權(quán)益和安全得到有效保護(hù)的重要措施。

倫理委員會通過開展初始審查及跟蹤審查，達(dá)到保護(hù)研究參與者權(quán)益的目的[3-5]。廣義的持續(xù)跟蹤審查，包括修正方案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴(yán)重不良事件（SAE）審查、安全性報告審查、不依從/違背方案審查、暫停/提前終止審查、研究完成審查等[6]。不同類型的倫理跟蹤審查具有各自的特點(diǎn)，涵蓋了對臨床試驗(yàn)進(jìn)行中及結(jié)束后各不同階段的倫理監(jiān)管。通過有效的倫理跟蹤審查，可以全面、多方位地了解已經(jīng)通過倫理審查并同意開展的臨床試驗(yàn)在實(shí)際進(jìn)行過程中的具體情況。

及時有效的倫理跟蹤審查能夠發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目研究過程中存在的違反倫理原則問題，達(dá)到保護(hù)研究參與者的目的?，F(xiàn)在大多數(shù)倫理委員會普遍采取的書面報告形式顯得過于單一，可能不能滿足發(fā)現(xiàn)臨床研究中發(fā)生的所有問題。倫理委員會通過實(shí)地訪查等調(diào)查研究的方式，可以全面了解臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施情況，對GCP、研究方案、以及對科研倫理要求的遵從性，對研究參與者知情獲取的規(guī)范性、檔案數(shù)據(jù)的保密性等臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中的關(guān)鍵要素。目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會均普遍面臨倫理委員會辦公室（倫理辦）人員短缺、委員工作繁重等實(shí)際問題，影響了倫理委員會開展實(shí)地訪查。針對不同類型的跟蹤審查，倫理委員會采取多樣化的跟蹤審查形式，通過開展實(shí)地訪查，可以及時發(fā)現(xiàn)研究過程中存在的問題，進(jìn)一步了解/核實(shí)情況，形成切實(shí)可行的改進(jìn)措施，維護(hù)研究參與者的權(quán)益。

1 實(shí)地訪查的范圍與內(nèi)容

實(shí)地訪查是倫理委員會對臨床研究實(shí)施情況的監(jiān)督檢查方式之一。倫理委員會在審查項(xiàng)目時，或秘書在接待研究參與者抱怨時，發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步了解或核實(shí)情況，由倫理辦組織實(shí)地訪查活動。實(shí)地訪查是從保護(hù)研究參與者的角度，對臨床研究項(xiàng)目的具體實(shí)施及開展情況，以及項(xiàng)目執(zhí)行過程中對GCP、研究方案、以及倫理委員會相關(guān)要求的遵從性進(jìn)行檢查。

2 具體實(shí)施要點(diǎn)與流程

2.1 具體實(shí)施要點(diǎn)

倫理委員會通過初始審查和跟蹤審查，對涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究開展倫理審查[3]。目前，倫理委員會普遍采取審閱臨床研究項(xiàng)目研究者提交書面報告的方式進(jìn)行審查。在實(shí)際工作開展和監(jiān)督管理過程中，單純審閱書面報告形式顯得過于單一，可能不能滿足發(fā)現(xiàn)臨床研究中發(fā)生的所有問題。倫理現(xiàn)行的這種持續(xù)審查模式，在充分保護(hù)研究參與者的大環(huán)境下，顯得有些被動。

倫理委員會根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行跟蹤審查和動態(tài)監(jiān)管，定期對其已批準(zhǔn)、正在實(shí)施或申請暫停/提前終止或研究完成的項(xiàng)目，進(jìn)行持續(xù)且有效的跟蹤審查，以真實(shí)全面、多方位的了解研究項(xiàng)目進(jìn)展的相關(guān)情況，及時發(fā)現(xiàn)臨床研究開展過程中存在的實(shí)際問題，了解研究參與者的保護(hù)是否得到了貫徹，研究參與者的受益情況。研究參與者如果受到損傷是否得到了相應(yīng)的治療、補(bǔ)償或賠償，研究中如果出現(xiàn)了不良事件是否做出了及時、有效地處置，并及時上報等，達(dá)到保護(hù)研究參與者安全與權(quán)益的目的。

倫理委員會通過開展實(shí)地訪查，聽取研究者的項(xiàng)目進(jìn)展報告，訪談研究參與者，與研究者、申辦者、臨床專業(yè)科室相關(guān)人員等多方溝通交流。通過及時有效的跟蹤審查，倫理委員會能夠發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目研究過程中可能存在的違反倫理原則問題。

2.2 實(shí)地訪查類型

2.2.1 無因訪查。倫理委員會在持續(xù)提升審查質(zhì)量和強(qiáng)化保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益的過程中，需要更加主動地對研究項(xiàng)目的全過程進(jìn)行有效監(jiān)管。倫理委員會通過實(shí)地訪查，可以監(jiān)督臨床研究實(shí)際開展過程中使用的臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等文件的版本，是否為倫理委員會批準(zhǔn)的最新版本。在臨床研究開展過程中，研究者獲得研究參與者知情同意的場所以及獲取知情同意的過程是否能夠滿足保護(hù)研究參與者的條件，使用的知情同意書的版本是否為倫理委員會批準(zhǔn)的版本，知情同意書中姓名及時間的簽署是否規(guī)范等問題。臨床專業(yè)科室對臨床研究獲取的數(shù)據(jù)和試驗(yàn)藥物的實(shí)際保存情況，科室的設(shè)施能否滿足臨床研究開展和保護(hù)研究參與者的要求。臨床研究項(xiàng)目在實(shí)施過程中，是否發(fā)生了嚴(yán)重不良事件或不依從/違反方案等情況，研究團(tuán)隊(duì)是如何處理的，是否影響研究參與者的安全和權(quán)益。

2.2.2 有因訪查。倫理委員會對新的臨床專業(yè)科室或是由新?lián)沃饕芯空呷藛T承擔(dān)的臨床研究項(xiàng)目，在研究開始后要適時對項(xiàng)目的開展情況進(jìn)行檢查。對于臨床專業(yè)科室開展的臨床研究數(shù)目過多，或是臨床研究方案送審的次數(shù)與實(shí)際開展的臨床研究數(shù)目不相符合時，倫理委員會需要考慮開展實(shí)地訪查。

臨床研究在開展過程中，如果出現(xiàn)值得重視的嚴(yán)重不良事件，或者可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的安全和權(quán)益的事件，或者未按時提交研究進(jìn)展報告、修正方案未通過倫理審查批準(zhǔn)等不遵循倫理審查等情況時，倫理委員會需要進(jìn)行有因的實(shí)地訪查，了解上述情況造成的實(shí)際影響，對研究參與者安全和權(quán)益的損害程度。

倫理委員會的主審委員或委員在審查項(xiàng)目時，發(fā)現(xiàn)臨床研究過程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權(quán)益與安全的事件，以及倫理委員會秘書在受理研究參與者抱怨時，發(fā)現(xiàn)損害研究參與者的權(quán)益與安全等情況時，均需要通過組織實(shí)地訪查，了解具體發(fā)生的情況和影響程度，形成有效的監(jiān)督管理和解決措施。

2.3 各方人員職責(zé)

倫理委員會的主審委員以及委員在項(xiàng)目審查過程中，或是倫理委員會秘書受理研究參與者的抱怨時，發(fā)現(xiàn)臨床專業(yè)科室開展的研究項(xiàng)目出現(xiàn)值得重視的嚴(yán)重不良事件，需要即刻暫停研究的情況，研究過程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權(quán)益與安全的事件，或是申請人未按時提交研究進(jìn)展報告等不遵循倫理審查批件等問題，需要進(jìn)一步了解或核實(shí)情況時，倫理委員會可提議并經(jīng)過主任委員同意，開展實(shí)地訪查。

倫理委員會主任委員授權(quán)倫理委員會委員、秘書或工作人員，組成實(shí)地訪查小組，具體實(shí)施實(shí)地訪查。主要研究者需要按照倫理委員會現(xiàn)場訪查要求，準(zhǔn)備相關(guān)資料文件。倫理委員會秘書對實(shí)地訪查的現(xiàn)場監(jiān)督檢查進(jìn)行管理和協(xié)助，保存相關(guān)文件。主要研究者在實(shí)地訪查結(jié)束后，依照倫理委員會現(xiàn)場訪查發(fā)現(xiàn)的問題，提交相關(guān)資料或相關(guān)修改后的資料。

2.4 實(shí)地訪查內(nèi)容

實(shí)地訪查小組人員訪談研究相關(guān)人員，了解臨床研究預(yù)期納入研究參與者的總數(shù)，以及已納入研究參與者的總數(shù)，獲取知情同意的過程是否規(guī)范及倫理審查意見的落實(shí)情況。實(shí)地訪查小組查看專業(yè)科室開展臨床研究必備的實(shí)驗(yàn)室和其他設(shè)施、試驗(yàn)藥物的保存方式、獲取知情同意的場所、研究獲取數(shù)據(jù)的保存、文件檔案資料的保存等實(shí)際情況。實(shí)地訪查小組比對項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)使用的臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等文件，是否為經(jīng)過倫理委員會審查并同意使用的最新版本；隨機(jī)抽查簽署的知情同意文件，確定研究參與者是否正確簽署了知情同意書。實(shí)地訪查小組通過檢查研究病歷等相關(guān)文件，了解研究實(shí)施過程中是否發(fā)現(xiàn)未及時報告的嚴(yán)重不良事件、不依從/違反方案事件等與保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益相關(guān)的問題，實(shí)地訪查小組通過詢問醫(yī)生、護(hù)士，必要時與研究參與者交流，了解并核實(shí)嚴(yán)重不良事件或不依從/違反方案事件的信息。

3 發(fā)現(xiàn)問題的討論與反饋

倫理委員會實(shí)地訪查小組成員從臨床研究開展的設(shè)施空間、人員訪談、文件存檔等多角度了解項(xiàng)目開展的實(shí)際情況。訪查結(jié)束后，訪查小組成員綜合記錄發(fā)現(xiàn)的問題，討論匯總處理意見。對于訪查小組成員一致認(rèn)為不需要采取進(jìn)一步處理措施的處理意見，向倫理委員會提交會議報告，對于需要采取進(jìn)一步處理措施的訪查處理意見，需要提交倫理委員會會議審查。經(jīng)過倫理委員會會議審查，決定對接受實(shí)地訪查項(xiàng)目采取進(jìn)一步處理措施的倫理審查意見，需要由倫理辦向主要研究者傳達(dá)。

4 實(shí)地訪查的作用及意義

4.1 協(xié)助科室團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目實(shí)施

研究者作為臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量及研究參與者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人和關(guān)鍵主體。項(xiàng)目研究者在開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目時，首先接觸的是倫理辦。倫理辦通過協(xié)助研究者在臨床研究項(xiàng)目準(zhǔn)備或?qū)嵤┻^程，提交審查申請材料、接受倫理審查及倫理跟蹤審查等過程，將科研倫理相關(guān)的法規(guī)要求細(xì)化到臨床研究的具體實(shí)踐中。

倫理委員會通過實(shí)地訪查，適時對由新?lián)沃饕芯空咧鞒值呐R床研究項(xiàng)目進(jìn)行檢查，以確保項(xiàng)目實(shí)施過程中研究者自覺遵守倫理原則，保護(hù)研究參與者的權(quán)益。年度定期跟蹤報告是研究者向倫理委員會提交的項(xiàng)目詳細(xì)進(jìn)展報告，是為倫理委員會評估對已同意開展研究項(xiàng)目在開展過程中風(fēng)險受益比進(jìn)行評估的依據(jù)。如研究團(tuán)隊(duì)未按照倫理批準(zhǔn)的跟蹤審查頻率時間節(jié)點(diǎn)，及時向倫理委員會提交年度定期跟蹤審查報告。倫理委員會需要開展實(shí)地訪查，了解項(xiàng)目實(shí)施過程中是否遇到問題，是否存在影響研究參與者權(quán)益的情況，研究者是否忽視了倫理審查和執(zhí)行倫理批準(zhǔn)文件的關(guān)鍵性步驟。倫理審查和監(jiān)管的目的是提高研究者對倫理跟蹤審查的認(rèn)識和重視，做到主動報告、積極配合，力爭提高臨床研究項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理性和安全性。

4.2 在研項(xiàng)目實(shí)時質(zhì)量控制

倫理委員會的持續(xù)跟蹤審查，可以協(xié)助研究者在臨床研究實(shí)施過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。倫理審查和持續(xù)監(jiān)管是臨床研究全過程管理不同環(huán)節(jié)中所進(jìn)行的具體工作，是保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益的重要內(nèi)容和方式。

倫理審查的日常工作中，經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)研究者對提交倫理各類型跟蹤審查缺乏相關(guān)的概念或意識。例如，在執(zhí)行經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的研究方案過程中，自行對研究方案進(jìn)行了修訂，但未通過倫理審查批準(zhǔn)。倫理辦通知研究項(xiàng)目需提交年度定期跟蹤審查報告時，項(xiàng)目聯(lián)系人對按時提交項(xiàng)目進(jìn)展報告的重視程度不高，需要反復(fù)提醒、多次催促，才完成報告的提交。倫理辦在審查所提交的材料時，發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目在研究過程中存在修訂方案未提交倫理審查或其它不依從/違背方案未上報的情況。如果項(xiàng)目暫停/提前終止，在項(xiàng)目組提出申請報告后，倫理委員會需要評估研究參與者是否已全部出組、仍在組的研究參與者的相關(guān)權(quán)益保護(hù)措施等方面。如果項(xiàng)目在本中心已完成，項(xiàng)目組需要提交倫理結(jié)題報告。倫理委員會通過結(jié)題審查，評估研究的風(fēng)險受益比；研究參與者的相關(guān)權(quán)益及保護(hù)措施。

4.3 反饋項(xiàng)目問題實(shí)時整改

醫(yī)療機(jī)構(gòu)對于研究參與者的保護(hù)，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門批準(zhǔn)建立相互協(xié)作的多個委員會和部門組成的人類研究保護(hù)體系（human research protection program，HRPP）[7-9]來實(shí)現(xiàn)。在HRPP體系中，各部門獨(dú)立運(yùn)作，互相協(xié)調(diào)合作，旨在促進(jìn)臨床科學(xué)研究健康有序發(fā)展。臨床研究主管部門（如藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室、科研處等）在臨床研究項(xiàng)目的早期、中期、后期進(jìn)行質(zhì)量控制檢查，將發(fā)現(xiàn)的問題及時告知研究者并跟蹤監(jiān)督問題整改的結(jié)果。對于質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目發(fā)生的嚴(yán)重和持續(xù)違背方案、嚴(yán)重不良事件、涉及研究參與者或其他人員風(fēng)險的非預(yù)期事件，臨床研究主管部門需要督促研究者及時向倫理委員會報告。如果情況緊急，臨床研究主管部門需要直接向倫理委員會和HRPP辦公室匯報。醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研管理部門、倫理委員會及倫理辦，需要對臨床醫(yī)護(hù)人員等研究者進(jìn)行持續(xù)培訓(xùn)，使其充分理解知情同意[10]和研究參與者保護(hù)的重要性。倫理委員會通過實(shí)地訪查，了解臨床研究開展過程中各相關(guān)部門和人員對法律、法規(guī)、政策和指南，對本醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)政策和SOP的依從性。

在質(zhì)量控制中，如果發(fā)現(xiàn)由于方案描述產(chǎn)生歧義或啟動會培訓(xùn)不充分而引起的研究開展過程中的方案偏離，臨床研究主管部門需要與教育培訓(xùn)委員會協(xié)商制定針對性培訓(xùn)，并盡快組織研究者完成培訓(xùn)。對于質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的普遍問題、典型問題，在院內(nèi)培訓(xùn)或研究項(xiàng)目啟動會培訓(xùn)中，關(guān)注項(xiàng)目的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。臨床研究主管部門需要與教育培訓(xùn)委員會制定培訓(xùn)計劃，有側(cè)重地調(diào)整下一年的質(zhì)控重點(diǎn)、培訓(xùn)內(nèi)容，以促進(jìn)臨床研究項(xiàng)目質(zhì)量的持續(xù)提升。HRPP體系內(nèi)的質(zhì)控管理委員會對于違反組織機(jī)構(gòu)的政策/規(guī)章制度和程序的行為，與倫理委員會、HRPP辦公室保持溝通交流，協(xié)助調(diào)查與處理，保障研究參與者的權(quán)益，維護(hù)倫理審查的公信力。

5 結(jié)語

近年來，臨床科研課題申報[11]、藥物/器械臨床試驗(yàn)申請注冊、研究者發(fā)起的臨床研究，以及各級別立項(xiàng)課題的臨床研究項(xiàng)目逐年增加。臨床研究項(xiàng)目在具體實(shí)施開展過程中，在方案設(shè)計、項(xiàng)目管理、倫理審查及經(jīng)費(fèi)使用等多個環(huán)節(jié)均暴露出問題[12-14]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究管理相關(guān)部門、倫理委員會需要對研究者進(jìn)行持續(xù)培訓(xùn)[15]，提高研究者的科研倫理素養(yǎng)[16]，強(qiáng)化接受倫理審查和主動提交跟蹤審查的意識，充分理解知情同意和保護(hù)研究參與者的重要性，推動臨床研究健康發(fā)展。

理想的倫理委員會與研究者不是審查與被審查、監(jiān)督與被監(jiān)督的關(guān)系。倫理委員會與研究者應(yīng)該是良好的合作關(guān)系，通過相互配合，保障臨床試驗(yàn)安全性，數(shù)據(jù)完整記錄，共同保護(hù)研究參與者的安全和權(quán)益。