付林超，熊 輝，藍(lán) 萍，周 云

（1. 贛南醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是一種革蘭氏陰性微需氧細(xì)菌，在人與人之間傳播，可導(dǎo)致消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等［1］。近年來(lái)關(guān)于Hp 與胃腸道以外的疾病相關(guān)性研究逐漸增多，如鐵和維生素B12缺乏癥、肝癌、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和吉蘭巴雷綜合征等。自從2008 年，CINDORUK M等［2］首次在1 例44 歲的非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic hepatic steatosis，NASH）患者的肝臟樣本中發(fā)現(xiàn)了Hp 的16S 重組核糖核酸。醫(yī)學(xué)界便開(kāi)始展開(kāi)Hp 與非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）相關(guān)性的研究，但兩者是否存在相關(guān)性仍無(wú)明確定論。

1 Hp

20 世紀(jì)80 年代，MARSHALL B J 等［3］第一次從慢性胃炎患者的胃黏膜組織中分離出Hp，提出Hp這一概念。Hp 是革蘭氏陰性、鞭毛狀螺旋狀細(xì)菌，?？筛腥救祟?，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約一半以上的人群被感染［4］。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)自然人群的研究［5］顯示中國(guó)Hp 感染率為56.22%。Hp感染是胃癌的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于中國(guó)這個(gè)人口大國(guó)而言，胃癌造成的負(fù)擔(dān)是十分沉重的［6-7］，嚴(yán)重影響患者壽命及生活質(zhì)量，因此對(duì)于Hp的根除是十分必要的。

第六次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［8］指出，對(duì)于Hp 感染患者，在根除治療之前均應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估，尤其是老年人群，因慢性病合并用藥偏多，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群［9］。目前我國(guó)對(duì)于Hp 感染的初次及再次根除治療推薦使用鉍劑四聯(lián)方案［質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors， PPI）+鉍劑+2 種抗生素］，療程為14 天［10］。然而，由于Hp 耐藥菌株的增加和治療的相關(guān)不良反應(yīng)，根除療法的成功率顯著下降。為了提高根除率，研究人員已經(jīng)開(kāi)始尋找Hp 根除的替代療法，而益生菌制劑恰巧為抗Hp 治療提供新的策略及方案。有研究［11-12］指出，益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)抗Hp感染比單純使用鉍劑四聯(lián)藥物有更高的根除率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為可用于根除Hp感染。但有研究［13-14］持反對(duì)意見(jiàn)。除益生菌外，近年來(lái)高劑量雙聯(lián)療法（包含阿莫西林與一種PPI）抗Hp 感染也引起了研究人員的關(guān)注。MEI H 等［15］研究指出，高劑量雙聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)方案根除效果相當(dāng)，并具有良好的患者依從性與安全性，也有研究［16］顯示，高劑量雙聯(lián)療法比鉍劑四聯(lián)方案不良反應(yīng)少，依從性及根除率無(wú)明顯差別。但目前對(duì)高劑量雙聯(lián)療法的研究文獻(xiàn)相對(duì)較少，其安全性及有效性仍需不斷進(jìn)行研究與探討，未來(lái)臨床上可加大該方向的研究力度。

2 NAFLD

NAFLD 是指排除過(guò)量飲酒及其他引起肝臟脂肪異常沉積病因，經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)診斷、與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷［17］。NAFLD 涵蓋的臨床范圍廣泛，從非酒精性脂肪肝轉(zhuǎn)變到NASH、晚期纖維化、肝硬化，直至肝細(xì)胞癌［18］。目前估計(jì)全世界NAFLD 的發(fā)病率為25%［19］。國(guó)內(nèi)NAFLD 患病率為13%～43%，呈逐年上升趨勢(shì)，每年新發(fā)NAFLD 的人數(shù)比例約為4%［20］。因此，NAFLD 導(dǎo)致的NASH 及終末期肝病人數(shù)也隨之升高，最終加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制仍未明確，既往采用“二次打擊”學(xué)說(shuō)［21］對(duì)其進(jìn)行解釋。但隨著時(shí)間的推移及研究的不斷深入，TILG H 等［22］提出了“多重打擊”學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為許多不同的平行過(guò)程促進(jìn)了脂肪變性和肝臟炎癥的發(fā)展，包括胰島素抵抗、脂毒性、炎癥反應(yīng)、遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)、脂肪因子和肝臟因子、膽汁酸、腸道菌群等。通過(guò)對(duì)這些多重打擊因素的研究，為NAFLD 的治療提供了方向。目前對(duì)于NAFLD 的治療為改善生活方式、藥物治療［二甲雙胍、人胰高糖素樣肽-1 類似物利拉魯肽、奧貝膽堿、水飛薊素賓、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺等］、減重手術(shù)、肝臟移植［23］。

3 Hp與NAFLD的相關(guān)性

由于Hp 與胃腸道內(nèi)疾病的研究已相對(duì)透徹，研究者們便將目光轉(zhuǎn)向胃腸道之外，探討Hp與胃腸道外疾病的相關(guān)性。近年來(lái)，關(guān)于Hp 與NAFLD之間存在相關(guān)性的研究被不斷報(bào)道。HE C 等［24］研究表明，Hp SS1 感染促進(jìn)了高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD，并提出對(duì)于Hp 感染可能在NAFLD 的發(fā)展中發(fā)揮作用，需要進(jìn)一步研究確定根除Hp 是否可以改善NAFLD。YAN P 等［25］回顧性研究結(jié)果表明，在排除了包括年齡、血脂、頸動(dòng)脈斑塊、血糖、肝酶和血壓在內(nèi)的其他混雜因素后，Hp 感染仍然是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Hp 感染與NAFLD 之間存在正相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于Hp與NAFLD 相關(guān)性的薈萃分析［26］顯示，Hp 感染的患者發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，Hp 是NAFLD 患者的危險(xiǎn)因素。但也有研究對(duì)Hp 與NAFLD 之間存在的相關(guān)性持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為兩者并無(wú)相關(guān)性。CAI O 等［27］單中心臨床研究顯示，Hp 感染不會(huì)增加NAFLD 患病率，也不會(huì)與NAFLD 存在相關(guān)或成為NAFLD 的危險(xiǎn)因素。OKUSHIN K 等［28］大規(guī)模橫斷面研究表明，Hp 感染與NAFLD 不存在相關(guān)性。BAEG M K 等［29］研究表明，Hp 感染不是NAFLD 的危險(xiǎn)因素，但C-反應(yīng)蛋白濃度和吸煙是NAFLD的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于Hp 感染導(dǎo)致NAFLD 的可能機(jī)制，包括胰島素抵抗、炎癥因子、脂肪細(xì)胞因子和血脂、腸-肝軸紊亂等。CHENG D D 等［30］從整體出發(fā)，對(duì)發(fā)病機(jī)制做出如下推測(cè)：Hp感染可能引起慢性低度系統(tǒng)性炎癥，增加炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的水平，然后激活κB抑制蛋白激酶/核因子κB（Inhibitory kappa B kinase/nuclear factor kappa B,IKK/NF-κB）通路，并引起胰島素抵抗。Hp 還可能抑制白色脂肪組織釋放瘦素，然后促進(jìn)肝臟硬脂酰-CoA 去飽和酶合成，加速極低密度脂蛋白膽固醇和脂肪在肝臟組織中的沉積。由于胃與腸道的相互作用，Hp 感染可能導(dǎo)致胃腸菌群失調(diào)，并增加血清內(nèi)毒素，刺激全身炎癥，導(dǎo)致脂蛋白活性降低，從而出現(xiàn)血脂異常。張玲等［31］研究表明，在NAFLD 患者的研究人群中，Hp 感染陽(yáng)性患者的體重指數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于Hp 感染陰性患者，并推測(cè)Hp 感染可能通過(guò)影響NAFLD患者的血糖水平、血脂及體重指數(shù)參與NAFLD 的發(fā)生，并影響NAFLD 患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD 的進(jìn)展。學(xué)者們需要進(jìn)一步探索Hp感染導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)病機(jī)制。

4 根除Hp感染對(duì)NAFLD的影響

既往學(xué)者們常習(xí)慣于從發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系來(lái)正向論證Hp 與NAFLD 之間的相關(guān)性，但由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，研究起來(lái)十分困難，因此近年來(lái)有不少學(xué)者開(kāi)始研究根除Hp感染后對(duì)于NAFLD 是否具有改善作用，反向驗(yàn)證其相關(guān)性。

目前治療NAFLD 最為推薦的方式是通過(guò)改善生活方式減輕體重，但改善脂肪變性需要體重減輕5%，改善炎癥和纖維化需要減輕7%～10%［32］，日常生活中常難以堅(jiān)持。而對(duì)于藥物治療，不僅應(yīng)考慮療效，還應(yīng)考慮耐受性和安全性與NAFLD 相關(guān)的合并癥，目前尚無(wú)被批準(zhǔn)的藥物［33］。因此，若根除Hp感染對(duì)NAFLD 具有改善作用，將會(huì)是Hp 感染合并NAFLD 患者治療的福音，也將會(huì)為NAFLD 藥物治療提供一個(gè)新的方向。

ABDEL-RAZIK A 等[34]研究表明，Hp 感染通過(guò)增加胰島素抵抗、炎癥介質(zhì)和脂質(zhì)代謝，使NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，Hp 的根除治療可使NAFLD 的這些危險(xiǎn)因素消除。YU Y Y 等[35]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)于接受相同生活方式管理的患者，根除Hp 感染可以進(jìn)一步降低NAFLD 的代謝指數(shù)和肝脂肪變性的程度。柴穎等[36]的臨床研究表明，針對(duì)NAFLD 患者給予Hp 根除治療，可能在提升治療效果、改善脂質(zhì)代謝、緩解胰島素抵抗等方面發(fā)揮積極作用。

目前臨床上關(guān)于根除Hp治療NAFLD 的研究多屬于單中心研究，樣本量少。未來(lái)有必要啟動(dòng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估Hp 根除治療對(duì)NAFLD 患者的影響，為兩者相關(guān)性提供更為強(qiáng)有力的證據(jù)。

5 小結(jié)與展望

NAFLD 發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，通過(guò)改善生活方式是當(dāng)前治療的基石，對(duì)于藥物治療仍需不斷探索。而Hp可能通過(guò)影響炎性因子引起胰島素抵抗、影響脂質(zhì)代謝、改變腸道通透性及影響腸道菌群失調(diào)等，從而引起NAFLD 的發(fā)生與發(fā)展。但其具體機(jī)制仍未明確，尚需高質(zhì)量的臨床和基礎(chǔ)研究闡明兩者內(nèi)在的關(guān)聯(lián)，為NAFLD 的治療提供新的思路和線索?；蛟S未來(lái)對(duì)于NAFLD 高風(fēng)險(xiǎn)和/或處于該疾病早期階段的患者，需進(jìn)行篩查并根除Hp感染。