孫曉溪 陳珂 胡東旭 范麗勇

摘要 目的：應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配方法分析貧血對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）治療后血小板高反應(yīng)性及病人長期預(yù)后的影響。方法：采用傾向性評(píng)分匹配及回顧性隊(duì)列研究分析，收集2012年3月－2016年10月在南陽市第二人民醫(yī)院行PCI治療的120例冠心病病人的臨床資料、血液樣本、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、超聲心動(dòng)圖信息、血栓彈力圖報(bào)告、各種影像學(xué)資料、長期隨訪數(shù)據(jù)等。根據(jù)病人入院血紅蛋白水平將120例病人分為貧血1組（42例）和非貧血1組（78例）。使用血栓彈力圖評(píng)估術(shù)后血小板高反應(yīng)性，隨訪截至2020年12月，記錄主要不良心腦血管事件，包括全因死亡、非致死心肌梗死、血運(yùn)重建、非致死腦卒中。結(jié)果： 經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配后，共有80例病人匹配成功，非貧血2組和貧血2組各40例，匹配后兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。匹配后，貧血2組術(shù)后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率及全因死亡發(fā)生率均高于非貧血2組（P＜0.05）。兩組全因死亡事件、主要不良心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²＝4.357，P＝0.037；χ²＝4.382，P＝0.036）。結(jié)論：貧血會(huì)增加PCI術(shù)后病人發(fā)生血小板高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)，增高長期全因死亡率，病人預(yù)后較差。臨床需重視合并貧血的心血管病人，及時(shí)糾正貧血狀態(tài)，改善病人預(yù)后。

關(guān)鍵詞 貧血；傾向性評(píng)分匹配；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)；血小板高反應(yīng)性；長期預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.025

基金項(xiàng)目 2017年河南省科技研發(fā)專項(xiàng)基金項(xiàng)目（No.172102310065）

作者單位 1.南陽市第二人民醫(yī)院（河南南陽 473000），E-mail：ocwnpu09640628@163.com；2.河南省人民醫(yī)院

引用信息 孫曉溪，陳珂，胡東旭，等.基于傾向性評(píng)分匹配分析貧血對(duì)PCI術(shù)后血小板高反應(yīng)性及長期預(yù)后的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（3）：531-535.

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的常用手段，術(shù)后使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集治療已成共識(shí)，但發(fā)現(xiàn)即使在合理應(yīng)用上述藥物后，部分病人血小板聚集仍表現(xiàn)較高的反應(yīng)性，即血小板高反應(yīng)性（high on-treatment platelet reactivity，HTPR），容易誘發(fā)缺血性心血管事件。貧血在冠心病病人中較為常見，其患病率為10%～30%，冠心病合并貧血者預(yù)后更差^［1-3］。國內(nèi)外均有報(bào)道，貧血病人常伴有不同程度的血小板計(jì)數(shù)異常情況。此外，國外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)貧血可能引起支架內(nèi)血栓形成，增高PCI術(shù)后死亡率^［4-6］。但多數(shù)研究隨訪時(shí)間均較短，且血紅蛋白水平在不同人種中具有顯著差異^［7］。我國目前缺乏貧血與PCI術(shù)后HTPR及長期預(yù)后關(guān)系的研究，故本研究旨在探討貧血對(duì)HTPR及PCI術(shù)后病人長期預(yù)后的影響，以期為指導(dǎo)臨床對(duì)合并貧血的冠心病病人PCI術(shù)后的用藥及針對(duì)性干預(yù)提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用傾向性評(píng)分匹配及回顧性隊(duì)列研究分析。收集2012年3月－2016年10月在南陽市第二人民醫(yī)院行PCI術(shù)治療的120例冠心病病人臨床資料、血液樣本、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、超聲心動(dòng)圖信息、血栓彈力圖報(bào)告、各種影像學(xué)資料、長期隨訪數(shù)據(jù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）PCI既往史或其他心臟手術(shù)史；2）先天性心臟病、肺源性心臟病、心包疾病等其他心臟疾??；3）對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏；4）合并嚴(yán)重肝、腎、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和其他系統(tǒng)疾病等；5）血液樣本、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、血栓彈力圖報(bào)告、各種影像學(xué)資料、長期隨訪數(shù)據(jù)等資料不完整者。本研究最終納入120例研究對(duì)象。所有病人術(shù)前常規(guī)予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg＋氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg雙聯(lián)抗血小板聚集治療，術(shù)中靜脈應(yīng)用肝素8 000～10 000 U，術(shù)后皮下注射低分子肝素（50～100 U/kg）持續(xù)5～7 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d至少1年。本研究所有手術(shù)均由同一組醫(yī)護(hù)人員操作。

1.2 貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

貧血在臨床上指人體循環(huán)血紅細(xì)胞容量減少，供氧無法滿足組織細(xì)胞需求而引起的一系列綜合征，通常以血紅蛋白水平作為診斷指標(biāo)：成年男性血紅蛋白＜120 g/L，成年女性（非妊娠）血紅蛋白＜110 g/L^［8］。根據(jù)病人入院血紅蛋白水平并參照貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)將120例病人分為貧血1組（42例）和非貧血1組（78例）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HTPR

采集所有病人術(shù)后30 d清晨空腹靜脈血5 mL，使用美國Haemoscope公司生產(chǎn)的GE5000血栓彈力圖儀測(cè)定血小板抑制率^［9-10］，2 h內(nèi)完成測(cè)定。運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件獲得氯吡格雷及阿司匹林血小板抑制率。HTPR定義為阿司匹林抑制率小于50%或氯吡格雷抑制率小于30%^［9］。

1.3.2 術(shù)后隨訪及主要終點(diǎn)事件

隨訪截至2020年12月31日，包括門診復(fù)診、再入院病歷資料和電話隨訪。隨訪時(shí)間50～105（80.25±10.50）個(gè)月。死亡病人的隨訪資料由病人親屬提供。記錄主要不良心腦血管事件，包括全因死亡、非致死心肌梗死、血運(yùn)重建、非致死腦卒中。心肌梗死診斷參照心肌梗死第三次全球統(tǒng)一定義^［11］，血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓定義參照學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟編制的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)^［12］，腦卒中診斷結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x^-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，比較采取χ²檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析評(píng)價(jià)PCI術(shù)后不良心腦血管事件發(fā)生率，采用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。將可能為PCI術(shù)后HTPR及長期預(yù)后的影響因素，包括年齡、民族、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，納入到傾向性評(píng)分模型中，通過Logistic回歸分析計(jì)算每例病人的傾向性評(píng)分，采用最近鄰匹配法對(duì)貧血組和非貧血組進(jìn)行1∶1匹配，卡鉗值取0.02。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組匹配前基線資料比較

匹配前兩組基線資料中，高血壓病人比例、鈣通道阻滯劑病人比例及體質(zhì)指數(shù)、左室射血分?jǐn)?shù)、支架直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組匹配后基線資料比較

經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配后，共有80例病人匹配成功，貧血2組和非貧血2組，各40例。匹配后兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表2。

2.3 匹配后兩組術(shù)后HTPR及主要不良心血管事件發(fā)生率

匹配后，貧血2組術(shù)后HTPR發(fā)生率及全因死亡發(fā)生率均高于非貧血2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 匹配后兩組術(shù)后主要終點(diǎn)事件Kaplan-Meier生存曲線比較

兩組全因死亡事件、主要不良心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（全因死亡事件，χ²＝4.357，P＝0.037；主要不良心腦血管事件，χ²＝4.382，P＝0.036）。詳見圖1、圖2。

3 討 論

血栓發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為是在相關(guān)因素影響下造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮下微纖維、基底膠原暴露，誘發(fā)血小板活化和血小板反應(yīng)性增高，促使血小板黏附、聚集、釋放，最終形成血栓^［13］。HTPR是指應(yīng)用氯吡格雷或阿司匹林等抗血小板聚集藥物后血小板抑制率低，血小板表現(xiàn)出高的聚集活性狀態(tài)，可能與遺傳、藥物作用、年齡、吸煙、肥胖、糖尿病、ACS等因素有關(guān)^［14］。HTPR已被證實(shí)是心血管疾病病人PCI術(shù)后心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究指出表現(xiàn)HTPR的穩(wěn)定性冠心病病人發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是無HTPR者的3倍^［15］?，F(xiàn)階段針對(duì)HTPR的治療措施多增加出血風(fēng)險(xiǎn)，即使增加氯吡格雷或阿司匹林劑量對(duì)預(yù)后的改善作用有限且缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持。目前尚無統(tǒng)一公認(rèn)的檢測(cè)HTPR的最佳方法，其中血栓彈力圖因操作簡單、操作標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)果易于對(duì)比等優(yōu)勢(shì)在我國逐漸被普及應(yīng)用，但相關(guān)研究較欠缺。本研究發(fā)現(xiàn)，合并貧血的冠心病病人PCI術(shù)后HTPR發(fā)生率高于非貧血的冠心病病人（P＜0.05），提示貧血在冠心病病人PCI術(shù)后應(yīng)用抗血小板聚集藥物后HTPR的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧的狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，此時(shí)細(xì)胞增殖減少，而炎癥反應(yīng)加劇、細(xì)胞凋亡加快、活性氧生成增加，使血管內(nèi)皮受損，使內(nèi)皮下微纖維、基底膠原暴露，進(jìn)而誘發(fā)血小板活化和血小板反應(yīng)性增高，促使血小板黏附、聚集，出現(xiàn)血小板高反應(yīng)性，形成血栓^［16］。

有研究發(fā)現(xiàn)基線血紅蛋白與 PCI病人1 年心血管不良事件、死亡率密切相關(guān)^［17］；Poludasu等^［18］在長達(dá) 3.2 年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與PCI術(shù)后全因死亡率相關(guān)；同時(shí)也有研究證實(shí)，貧血會(huì)明顯增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)^［19］。本研究結(jié)果顯示，貧血2組術(shù)后全因死亡發(fā)生率均高于非貧血2組，兩組全因死亡事件、主要不良心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。貧血影響冠心病病人PCI術(shù)后長期預(yù)后的可能機(jī)制與以下幾方面有關(guān)^［20-21］：1）伴貧血者血紅蛋白明顯減少，循環(huán)供氧減少，導(dǎo)致冠心病病人心肌細(xì)胞進(jìn)一步缺氧，刺激交感神經(jīng)，增加交感神經(jīng)興奮，心率加快，加劇心肌氧耗量，此時(shí)心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量壞死，最終引發(fā)各種不良心血管事件。2）心肌細(xì)胞儲(chǔ)氧能力降低，進(jìn)而增加對(duì)冠狀動(dòng)脈血的攝取，而冠心病病人冠狀動(dòng)脈狹窄性病變嚴(yán)重甚至完全閉塞，即使輕度貧血，亦會(huì)對(duì)側(cè)支循環(huán)及血液供應(yīng)形成嚴(yán)重影響，加重心肌損傷，加劇疾病進(jìn)展，導(dǎo)致術(shù)后病死率升高。3）貧血造成血管內(nèi)皮損傷，激活血小板活性，在術(shù)后抗血小板聚集時(shí)發(fā)生HTPR，促進(jìn)血栓形成，誘導(dǎo)心肌梗死，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，此外貧血促進(jìn)心力衰竭發(fā)生，造成腎小球?yàn)V過率下降，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，多種因素共同作用，促進(jìn)病情惡化，導(dǎo)致預(yù)后不良。

本研究為回顧性研究，無法通過隨機(jī)分組來滿足兩組之間基線資料的平衡，為了減少病例選擇偏倚和混雜因素干擾，使用了傾向性評(píng)分匹配方法。在該方法中，具有相同傾向性評(píng)分的個(gè)體，其混雜因素的分布也趨于一致，故可視為二者背景條件相似，性質(zhì)接近隨機(jī)^［22］。本研究仍存一定局限性：屬于單中心的觀察性研究，樣本量較小，故結(jié)果仍有待多中心、大規(guī)模樣本量的隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)；血栓彈力圖雖為臨床常用的一種可動(dòng)態(tài)分析凝血及纖溶全過程的檢測(cè)方法，但在體現(xiàn)血小板黏附功能及活化程度方面的能力存在一定不足，對(duì)血小板功能的全面評(píng)估有一定的局限性，且本研究對(duì)血小板高反應(yīng)性僅為定性分類，未能定量分析。因此對(duì)于本研究結(jié)果需謹(jǐn)慎地看待，仍需深入探討明確。

綜上所述，貧血會(huì)增加PCI術(shù)后病人發(fā)生血小板高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)，增高長期全因死亡率，不利于長期預(yù)后。臨床需重視合并貧血的心血管疾病病人，及時(shí)糾正貧血狀態(tài)，改善病人預(yù)后。

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（收稿日期：2022-03-24）

（本文編輯 王雅潔）