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中藥保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞在慢性冠脈綜合征治療中的研究進(jìn)展

2024-04-29 07:03:16葛昭楊志華劉洋希王賢良
關(guān)鍵詞:綜述

葛昭 楊志華 劉洋希 王賢良

摘要 心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞是心臟微血管系統(tǒng)的重要組成部分,在冠狀動脈粥樣硬化、急性心肌梗死后無復(fù)流及再灌注損傷、微血管性心絞痛、缺血性心律失常、心肌梗死后心力衰竭等慢性冠脈綜合征(CCS)的發(fā)生發(fā)展的過程中具有重要作用。本研究基于當(dāng)前證據(jù)對心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞與CCS的發(fā)病機(jī)制以及中藥復(fù)方及單體抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的相關(guān)研究機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為臨床提供參考。

關(guān)鍵詞 慢性冠脈綜合征;心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞;中藥復(fù)方;中藥單體;綜述

doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.013

基金項(xiàng)目 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.82174326);國家中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(No.ZYYCXTD-C-202203)

作者單位 1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(天津 300381);2.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 301617)

通訊作者 王賢良,E-mail:xlwang1981@126.com

引用信息 葛昭,楊志華,劉洋希,等.中藥保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞在慢性冠脈綜合征治療中的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2024,22(3):475-481.

全球心血管病死亡人數(shù)呈逐年升高趨勢,已成為全球首位死亡原因,嚴(yán)重危害人類健康[1?!?019歐洲心臟病學(xué)會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》首次將冠狀動脈疾病重新分類為急性冠脈綜合征(ACS)和慢性冠脈綜合征(CCS),將CCS定義為除急性冠狀動脈血栓形成以外的包括無癥狀心肌缺血、血管痙攣與微循環(huán)病變等疾病,更強(qiáng)調(diào)了對于冠心病的全程管理、多學(xué)科共同參與的綜合治療管理理念[2。

研究顯示,位于冠狀動脈循環(huán)系統(tǒng)末端的心臟微血管系統(tǒng)在CCS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,其中,心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(CMVECs)是心臟微血管系統(tǒng)的主要組成部分,在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量、改善心肌灌注等維持心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用;此外,CMVECs亦可通過合成及釋放多種活性物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體血管張力、體內(nèi)血液離子濃度及物質(zhì)代謝平衡等作用[3。因此,心臟微血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致包括心肌缺血在內(nèi)的多種心血管疾病發(fā)病機(jī)制的重要原因,CMVECs損傷是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的最主要原因,可影響心血管系統(tǒng)的血液灌注、減弱病變區(qū)域組織功能,與CCS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4。本研究綜述中藥復(fù)方及單體改善CMVECs損傷機(jī)制的研究進(jìn)展,以期為臨床用藥提供參考。

1 CMECs與CCS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

1.1 CMECs與冠狀動脈粥樣硬化

CAS是由多種病因?qū)е碌穆匝装Y性疾病,是CCS發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[5。CMECs損傷可促進(jìn)炎性因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)、細(xì)胞間黏附因子等分泌,進(jìn)而促進(jìn)斑塊的形成,是促使動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)[6。CMECs損傷后內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等含量急劇升高,進(jìn)一步激活磷脂酶C(PKC)、胞外鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致冠狀動脈血管收縮,誘發(fā)斑塊破裂[7。此外,CMECs釋放的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)使斑塊內(nèi)血管新生增加,但細(xì)胞間不規(guī)則連接,穩(wěn)定性較弱,導(dǎo)致更易斑塊破裂,進(jìn)而加劇冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程[8。

1.2 CMECs與心肌梗死后無復(fù)流及再灌注損傷(MIRI)

近年來,隨著溶栓及介入技術(shù)的發(fā)展,斑塊破裂引起的急性心肌缺血雖可通過介入治療迅速開通閉塞血管,但由于缺血導(dǎo)致的區(qū)域微血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性破壞,治療后缺血區(qū)域無復(fù)流發(fā)生率高達(dá)30%左右,影響預(yù)后[9。研究發(fā)現(xiàn),CMECs作為心臟微循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分,CMECs損傷可能是誘發(fā)心肌梗死后無復(fù)流及心肌缺血再灌注損傷的因素之一[10。研究發(fā)現(xiàn),急性心肌梗死再灌注后,梗死區(qū)域抗氧化指標(biāo)明顯降低,且無復(fù)流區(qū)域抗氧化指標(biāo)較再灌注區(qū)降低更明顯,表明缺血再灌注后梗死區(qū)域的氧化應(yīng)激,損傷CMECs,促進(jìn)心肌梗死后無復(fù)流的發(fā)生[11。研究顯示,缺血再灌注可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)途徑,促進(jìn)炎性因子及細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生,加重血小板活化和聚集、細(xì)胞黏附,增加誘導(dǎo)CMECs表達(dá)纖維介素蛋白(FGL2)、纖維蛋白沉積,介導(dǎo)血管微血栓的形成,進(jìn)而加重?zé)o復(fù)流區(qū)域的組織損傷[12

1.3 CMECs與微血管性心絞痛

微血管性心絞痛是指由多種原因?qū)е碌墓跔顒用}微血管功能和(或)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變,進(jìn)而影響心臟微循環(huán)灌注的一組臨床綜合征[13。在冠狀動脈造影“正?;蚪咏!钡牟∪酥?,微血管性心絞痛是導(dǎo)致心肌缺血的主要原因14。臨床研究數(shù)據(jù)顯示,在有心肌缺血癥狀但無阻塞性冠狀動脈疾病的病人中,多達(dá)50%~65%的病人存在微血管性心絞痛[15。近年來,微血管性心絞痛成為缺血性心臟病領(lǐng)域研究的又一難點(diǎn)和熱點(diǎn)16。微血管性心絞痛病因及發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,微血管內(nèi)皮功能障礙是冠狀動脈微循環(huán)障礙的主要病理機(jī)制,改善受損的CMECs功能及促進(jìn)其修復(fù)是治療微血管性心絞痛的關(guān)鍵環(huán)節(jié),研究表明,CMECs損傷是微血管性心絞痛發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[17。CMECs損傷后在炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的介導(dǎo)下引起血小板的黏附、凝聚,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及凝血過程的啟動,促進(jìn)血栓形成,發(fā)生微血管性心絞痛18。

1.4 CMECs與缺血性心律失常

目前,對于缺血性心律失常的研究多集中于離子通道、交感/副交感神經(jīng)失衡等領(lǐng)域[19。研究發(fā)現(xiàn),CMECs分泌的內(nèi)皮源型一氧化氮(NO)在缺血性心律失常發(fā)生中亦發(fā)揮著重要作用,作為內(nèi)皮依賴性舒張因子,NO是血管舒張功能的重要調(diào)節(jié)劑,通過激活鳥苷酸環(huán)化酶信號通路、阻止平滑肌激活,在內(nèi)皮依賴性調(diào)節(jié)冠狀動脈微血管張力中起關(guān)鍵作用[20。動物實(shí)驗(yàn)表明,NO抑制劑能夠使MIRI大鼠缺血性心律失常發(fā)生率增加,其發(fā)揮抗缺血性心律失常作用可能通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)介導(dǎo)的信號通路,降低交感神經(jīng)興奮等實(shí)現(xiàn)[21。

1.5 CMECs與心肌梗死后心力衰竭

心肌梗死后的心力衰竭是臨床心力衰竭中較常見的類型之一,心室重塑的發(fā)生、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活是其主要的發(fā)病機(jī)制[22。內(nèi)皮功能障礙是心力衰竭的重要病理生理機(jī)制之一,CMECs損傷與心室重塑關(guān)系密切,CMECs發(fā)生損傷后,在維持血管張力中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的NO生成減少、ET-1合成顯著增多,ET-1的分泌增加能夠介導(dǎo)心肌病變模型電生理的重構(gòu),并促使心肌病變向心力衰竭方向發(fā)展,發(fā)生心室重塑,加速急性心肌梗死后的心力衰竭進(jìn)程[23-25。此外,NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-cGMP信號通路是心力衰竭治療研究的重要干預(yù)靶點(diǎn)。sGC激動劑具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制,當(dāng)體內(nèi)NO充足時(shí),可通過提高sGC對內(nèi)源性NO的敏感性,穩(wěn)定NO-sGC的結(jié)合,升高體內(nèi)cGMP水平,引起平滑肌松弛和血管舒張以及抗炎、抗增殖;當(dāng)體內(nèi)NO水平不足時(shí),sGCS可直接激活sGC,生成cGMP,因此,sGC激動劑不依賴體內(nèi)NO的水平[26。研究證實(shí),sGC激動劑利奧西呱能有效改善5-磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5i)療效欠佳的肺動脈高壓病人的心功能[27。

2 中藥改善CMECs損傷治療CCS的研究進(jìn)展

2.1 中藥干預(yù)動脈粥樣硬化

2.1.1 中藥復(fù)方

2.1.1.1 通心絡(luò)膠囊

炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)之一,被視為繼降脂治療后進(jìn)一步降低動脈硬化心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)的又一干預(yù)靶點(diǎn)[28。研究顯示,在強(qiáng)化他汀治療基礎(chǔ)上,白細(xì)胞介素-1β(1L-1β)單克隆抗體卡納單抗可將心肌梗死后再次心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低15%,但由于其價(jià)格昂貴和不良反應(yīng)多,難以用于臨床[29。中藥復(fù)方通心絡(luò)膠囊是吳以嶺院士基于脈絡(luò)學(xué)說理論研制的中成藥,由人參、赤芍、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、降香、冰片等藥物組成,共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之功。研究表明,通心絡(luò)膠囊可通過干預(yù)5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶介導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)的活化程度,改善脂肪酸誘導(dǎo)的CMECs損傷及功能,顯著降低可溶性CD40L(sCD40L)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平及機(jī)體炎癥反應(yīng),發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊的作用,進(jìn)而達(dá)到保護(hù)心肌的作用[30-32。此外,栗艷嬋等33研究顯示,通心絡(luò)膠囊能可抑制NF-κB表達(dá)發(fā)揮抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用。

2.1.1.2 大黃蟲丸

大黃蟲丸首載于張仲景的《金匱要略》,該方由熟大黃、黃芩、生地黃、蟲、水蛭、蠐螬、虻蟲、桃仁、杏仁、芍藥、干漆、甘草12味藥物組成,具有疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀生新、緩中補(bǔ)虛之功。臨床多用于血瘀證之胸痹心痛病。大黃蟲丸可以升高動脈粥樣硬化大鼠血清NO含量、減輕炎性因子表達(dá),發(fā)揮抑制CMECs損傷、保護(hù)內(nèi)皮功能等功效[34

2.1.1.3 活血化瘀方

余文珍等[35研究認(rèn)為,由桃仁12 g、紅花9 g、當(dāng)歸9 g、生地黃9 g、牛膝9 g、川芎6 g組成的活血化瘀方可升高損傷血管中VEGF mRNA基因表達(dá)水平,發(fā)揮抑制CMECs損傷、干預(yù)動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用。

2.1.2 中藥單體

2.1.2.1 燈盞花素

燈盞花素是中藥燈盞花的一種黃酮類提取物,具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之效,藥理研究表明其具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、降低血液黏滯度的作用[36。陳建萍等37研究發(fā)現(xiàn),燈盞花素可通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抑制CMECs損傷、干預(yù)動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用。

2.1.2.2 淫羊藿總黃酮

淫羊藿又稱仙靈脾,味辛甘,性溫,具有溫腎壯陽、祛風(fēng)除濕之效,淫羊藿總黃酮是一種黃酮類提取物,藥理研究表明其可抑制CMECs損傷,減輕動脈粥樣硬化大鼠的炎癥反應(yīng)[38

2.1.2.3 其他單體

研究發(fā)現(xiàn),丹參素鈉、白藜蘆醇、黃芪多糖、大蒜素等具有對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管活性物質(zhì)的調(diào)控作用;二氫楊梅素、白藜蘆醇、黃芪甲苷、丹參酮ⅡA等重要單體通過抑制CMECs凋亡發(fā)揮延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用[39

2.2 中藥干預(yù)心肌梗死后無再流及MIRI

2.2.1 通心絡(luò)膠囊

CMECs損傷是心肌梗死后無復(fù)流和MIRI產(chǎn)生的共同機(jī)制[40。臨床研究表明,中藥通心絡(luò)膠囊可減輕ACS病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后無復(fù)流,減少梗死區(qū)域面積[41。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),中藥通心絡(luò)膠囊可通過上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路中人缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)蛋白表達(dá)水平,降低缺氧所致CMECs凋亡率[42。在MIRI動物模型中研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊可通過增加MIRI區(qū)域內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性,增加NO合成,增加心肌組織中總超氧化物歧化酶(T-SOD)含量,達(dá)到保護(hù)CMECs的作用[43

2.2.2 生脈散

生脈散首載于張?jiān)氐摹夺t(yī)學(xué)啟源》,該方以人參、麥冬、五味子之精當(dāng)配伍,一補(bǔ)一潤一斂之巧妙組方,具益氣生津、斂陰止汗之功。生脈散可以抑制心肌缺血再灌注損傷引起的血清酶升高,減輕氧化應(yīng)激損傷及炎性因子表達(dá),發(fā)揮CMECs保護(hù)作用[44。

2.2.3 黃連解毒湯

黃連解毒湯首載于唐代《外臺秘要》,以黃連、黃芩、黃柏、梔子組成,具有清熱解毒之效。付曉春等[45研究認(rèn)為,黃連解毒湯可通過抑制NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)、抑制性κB激酶β(IKKβ)水平的表達(dá)、減少核因子κB抑制劑(IκB-α)蛋白的磷酸化降解、抑制NF-κB的過度活化,發(fā)揮抑制心肌缺血再灌注損傷作用。

2.2.4 冠心康

王麗娜等[46研究發(fā)現(xiàn),冠心康對MIRI大鼠的心肌功能有保護(hù)作用,可能與降低炎癥反應(yīng)及抑制CMECs凋亡有關(guān)。

2.2.5 中藥單體

2.2.5.1 丹酚酸B

研究發(fā)現(xiàn),丹酚酸B通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路、上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)和磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)蛋白表達(dá)而下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)、半胱氨酶蛋白酶(Caspase-3),抑制CMECs凋亡,從而改善MIRI[47。

2.2.5.2 姜黃素(Cur)

姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分,因具有極強(qiáng)的抗炎、抗氧化和抗微生物等特性,在多種疾病中表現(xiàn)出顯著功效[48。在心臟保護(hù)方面,姜黃素對動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷及高膽固醇血癥等均有良好效果49。何傳飛等50實(shí)驗(yàn)研究顯示,姜黃素可縮小大鼠心肌梗死面積,發(fā)揮減輕小鼠氧化應(yīng)激損傷的作用。

2.3 中藥干預(yù)微血管性心絞痛

2.3.1 中藥復(fù)方

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致微血管性心絞痛的重要機(jī)制之一。PI3K/AKT參與細(xì)胞存活、增殖和凋亡的重要生理功能,PI3K通過激活A(yù)KT導(dǎo)致雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化,mTOR是細(xì)胞生長和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,磷酸化的mTOR抑制是由局部缺血誘導(dǎo)的瞬時(shí)自噬,自噬相關(guān)蛋白Atg5、Beclin-1的表達(dá)水平可以反映細(xì)胞自噬起始階段的變化情況[51。

2.3.1.1 通心絡(luò)膠囊

研究顯示,中藥通心絡(luò)膠囊可降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、內(nèi)皮素(ET)含量,升高白介素-10(IL-10)、NO含量,其可通過抗感染治療微血管性心絞痛[52。

2.3.1.2 麝香保心丸

麝香保心丸由蘇合香丸化裁而來,主要由麝香、蟾酥、牛黃、肉桂、人參、冰片和蘇合香等中藥構(gòu)成,共奏芳香溫通、益氣強(qiáng)心、清心解毒之功效。麝香保心丸可通過提高NO和一氧化氮合酶水平,抑制ET-1誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖,改善血管內(nèi)皮功能,舒張冠狀動脈[53。

2.3.1.3 天香丹顆粒

天香丹顆粒由紅景天、唇香草等藥物組成,全方共奏益氣補(bǔ)虛、和血通絡(luò)、化痰散結(jié)之效。殷建明等[54研究顯示,天香丹顆粒可抑制氧自由基、升高微血管性心絞痛病人血清中T-SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性,抑制丙二醛(MDA)的表達(dá),發(fā)揮治療微血管性心絞痛的作用。

2.3.1.4 益氣活血方

郭書文等[55觀察益氣活血方(黃芪、當(dāng)歸、三七、川芎)可顯著降低SD大鼠心肌損傷程度,同時(shí)增加內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO含量,減少ET-1、血管內(nèi)假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)含量。

2.3.1.5 搜風(fēng)祛痰方

搜風(fēng)祛痰中藥含藥血清通過上調(diào)CMECs中PI3K P85、AKT mRNA、磷酸化的磷脂酰肌醇3激酶(p-PI3K) P85、p-AKT蛋白表達(dá)及p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT值,抑制線粒體凋亡,抑制CMECs炎癥反應(yīng),改善微血管性心絞痛,其機(jī)制可能與調(diào)控PI3K/AKT、IKK/NF-κB信號通路相關(guān)[56-57。

2.3.2 中藥單體

Zhou等[58利用體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/eNOS信號通路抑制大鼠CMECs凋亡,從而改善微血管性心絞痛。

2.4 中藥干預(yù)缺血性心律失常

2.4.1 中藥復(fù)方

2.4.1.1 參松養(yǎng)心膠囊

參松養(yǎng)心膠囊是吳以嶺教授在生脈散聯(lián)合定心湯基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)加減化裁而成,主要由人參、麥冬、五味子、桑寄生、山茱萸、酸棗仁、甘松、龍骨、丹參、赤芍、黃連、土鱉蟲等藥物組成,諸藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神之功。臨床研究顯示,參松養(yǎng)心膠囊在發(fā)揮抗心律失常的同時(shí)可以改善心肌微循環(huán),增加心肌血液供應(yīng),顯著改善冠心病病人的心肌缺血程度,增強(qiáng)心肌收縮力[59

2.4.1.2 養(yǎng)心定悸膠囊

養(yǎng)心定悸膠囊由古方炙甘草湯化裁而來,由炙甘草、地黃、麥冬、紅參、阿膠、黑芝麻、大棗、桂枝、生姜組成,具有益血養(yǎng)氣,定悸復(fù)脈的功效。盧煒等[60研究認(rèn)為,養(yǎng)心定悸膠囊可降低TNF-α、IL-6及高敏反應(yīng)C蛋白(hs-CRP)等炎性因子的表達(dá)、下調(diào)ET-1及血管性血友病因子(vWF)水平,上調(diào)NO水平,從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。郭子靜等[61建立異丙腎上腺素(ISO)注射誘導(dǎo)的缺血性心律失常的大鼠模型,結(jié)果顯示,養(yǎng)心定悸膠囊減少心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.4.1.3 丹紅注射液

丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分提取的復(fù)方制劑,具活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功。王佩等[62建立心肌缺血再灌注大鼠模型,結(jié)果顯示,丹紅注射液可縮小心肌梗死面積,抑制心肌細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與激活PI3K/AKT信號通路有關(guān)。

2.4.2 中藥單體

2.4.2.1 丹參酮ⅡA

研究表明,丹參酮ⅡA可降低心肌梗死后死亡與缺血性心律失常的發(fā)生,其治療缺血性心臟疾病的作用機(jī)制可能與降低miRNA-1有關(guān)[63;進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示,丹參酮ⅡA對p38 MAPK介導(dǎo)的miRNA-1上調(diào)具有抑制作用,繼而逆轉(zhuǎn)其對縫隙連接蛋白43(Cx-43)翻譯的抑制作用,抑制心肌細(xì)胞凋亡與自噬,發(fā)揮保護(hù)缺血心肌作用[64。

2.4.2.2 黃連素

陳凱等[65建立大鼠心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)黃連素可降低大鼠血漿中心鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)的水平,發(fā)揮改善心臟功能的作用。曹雪明等[66建立心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)黃連素可以通過誘導(dǎo)自噬調(diào)節(jié)線粒體功能,進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.5 中藥復(fù)方干預(yù)心肌梗死后心力衰竭

2.5.1 芪藶強(qiáng)心膠囊

中醫(yī)治療心力衰竭以益氣活血為主,兼以養(yǎng)陰、溫陽、化痰、利水[67。芪藶強(qiáng)心膠囊作為中成藥治療心力衰竭的代表,已有多項(xiàng)研究證實(shí)其在心肌梗死后心力衰竭治療中的有效性和安全性,尤其在降低ET、升高NO、改善病人心功能及生活質(zhì)量方面發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢[68-69。同時(shí)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),芪藶強(qiáng)心膠囊可通過激活A(yù)MPK/eNOS通路增加eNOS表達(dá)保護(hù)CMECs,改善心肌能量代謝,進(jìn)而改善心力衰竭大鼠的血流動力學(xué)[70-71。陳圖剛等72研究顯示,芪參益氣滴丸可能通過降低IL-6水平,抑制心肌炎癥反應(yīng),改善心肌重構(gòu),延緩心力衰竭進(jìn)展。

2.5.2 麝香保心丸

麝香保心丸由蘇合香丸化裁而來,主要由麝香、蟾酥、牛黃、肉桂、人參、冰片和蘇合香等中藥構(gòu)成,共奏芳香溫通、益氣強(qiáng)心、清心解毒之功效。吳志雄等[73采用腹主動脈縮窄法建立大鼠心力衰竭模型,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可以改善心力衰竭大鼠的心肌重構(gòu),上調(diào)Cx43表達(dá),進(jìn)而改善心功能。

2.5.3 刺五加注射液

刺五加注射液是刺五加經(jīng)水醇法提取制成的滅菌制劑。張珊等[74研究顯示,刺五加注射液能增強(qiáng)心臟收縮功能,減輕心肌組織損傷,其機(jī)制可能與刺五加注射液可減輕氧化應(yīng)激損傷,并通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)酶的表達(dá),進(jìn)而抑制受損心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.5.4 生脈注射液

生脈注射液來源于古方生脈散,是從紅參、麥冬、五味子中提取有效成分制成的中藥注射液,三藥合用,一補(bǔ)一清一斂,共奏益氣生津、養(yǎng)陰斂汗之功。研究顯示,生脈注射液能明顯改善大鼠左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),降低血清酶和脂質(zhì)氧化產(chǎn)物MDA水平,提高T-SOD)活力,減輕氧化應(yīng)激損傷,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子的表達(dá),進(jìn)而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[75。

3 小結(jié)與展望

目前,治療CCS的藥物有β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類、鈣離子通道阻滯劑等,具有緩解心絞痛的作用,但仍有很多CCS病人因胸痛反復(fù)住院和行冠狀動脈造影術(shù),嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量,多項(xiàng)研究均表明,在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上血運(yùn)重建治療對于降低CCS病人的死亡率未見顯著優(yōu)勢。國內(nèi)外學(xué)者對中醫(yī)藥防治心血管病作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究。在當(dāng)前治療的基礎(chǔ)上從改善內(nèi)皮功能角度探索中醫(yī)藥干預(yù)CCS的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。從臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)到分子基因通路水平,對其機(jī)制進(jìn)行分子生物學(xué)的深入研究,證實(shí)中藥合理抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用確切,在治療CCS方面具有一定的優(yōu)勢,尤其對于益氣活血類中藥如通心絡(luò)膠囊、芪參益氣滴丸、芪藶強(qiáng)心膠囊等其藥理學(xué)研究均揭示了其在抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷方面的作用機(jī)制。但中藥抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜,且中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的機(jī)制特點(diǎn),如何從整體上探討中藥對抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控機(jī)制是當(dāng)前需要研究和完善的重點(diǎn)問題。

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(收稿日期:2022-08-31)

(本文編輯 鄒麗)

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