陳梓林，羅蓮，周娜，顏磊， 黃嘉琪，陳勇

摘要：目的探討乳腺癌患者放射治療前后血清中肝代謝酶CYP1A2水平和臨床特征與放射性皮炎的相關(guān)性。方法選取本院2022年10月至2023年8月收治的IIA期乳腺癌放射治療患者120例為研究對象。收集患者年齡、卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（kamofsky performance status，KPS）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）資料。采用酶聯(lián)免疫法檢測患者放射治療前后血清中CYP1A2的表達(dá)水平。根據(jù)放射性皮炎程度分為重度組（n=21）、輕度組（n=81）、正常組（n=18）。采用χ2檢驗(yàn)分析放射治療后放射性皮炎發(fā)生率與臨床特性的相關(guān)性。采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)比較放射治療前后血清CYP1A2水平的差異。采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較放射治療后放射性皮炎程度不同組的血清CYP1A2水平的差異。結(jié)果放射治療后放射性皮炎發(fā)生率為85%。放射治療后重度組的血清CYP1A2水平為（5.43±0.99） ng/mL，輕度組為（3.67±1.08） ng/mL，正常組為（2.06±0.91） ng/mL。年齡、KPS、BMI與放射性皮炎發(fā)生率具有相關(guān)性，年齡≥60歲，KPS≤80分，BMI＜18.5 kg/m2的患者更容易發(fā)生放射性皮炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。放射治療后血清CYP1A2水平較放射治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放射治療后血清CYP1A2水平與放射治療后放射性皮炎分級呈正相關(guān)（r=0.665，P<0.05）。結(jié)論乳腺癌患者年齡、KPS、BMI與放射治療引起的放射性皮炎發(fā)生率有關(guān)，放射治療后血清CYP1A2水平升高，且與放射性皮炎嚴(yán)重程度有關(guān)。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；肝代謝酶CYP1A2；放射治療；放射性皮炎

中圖分類號：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Correlation of the level of hepatic metabolic enzymes CYP1A2 in serum before and after radiotherapy and clinical characteristics with

the radiation dermatitis in patients with breast cancer

CHEN Zilin， LUO Lian， ZHOU Na， YAN Lei， HUANG Jiaqi， CHEN Yong

（Department of Hematology and Oncology Shaoyang Hospital Affiliated of University of South China，

Shaoyang 422000， China）

Abstract： Objective To explore the correlation of the level of hepatic metabolic enzymes CYP1A2 in serum before and after radiotherapy and clinical characteristics with the radiation dermatitis in patients with breast cancer. Methods A total of 120 patients with stage IIA breast cancer radiotherapy admitted to our hospital from October 2022 to August 2023 were selected as the study subjects. The patients age， KPS and BMI information were collected. The expression level of CYP1A2 in serum before and after radiotherapy was detected by enzyme-linked immunoassay. According to the severity of radiation dermatitis， the patients were divided into severe group （n=21）， mild group （n=81） and normal group （n=18）. The correlation between the degree of radiation dermatitis and clinical characteristics after radiotherapy was analyzed by chi square test.? The differences in serum CYP1A2 levels before and after radiotherapy were compared by Wilcoxon signed rank test.? The differences in serum CYP1A2 levels among groups with different degrees of radiation dermatitis after radiotherapy by Kruskal Wallis H test were compared. Results? The incidence of radiation dermatitis after radiotherapy was 85%. The serum CYP1A2 levels of radiation dermatitis after radiotherapy were （5.43±0.99） ng/mL in the severe group， （3.67±1.08） ng/mL in the mild group， and （2.06±0.91） ng/mL in the normal group. There was a correlation of age， KPS， BMI， with the incidence of radiation dermatitis. Patients aged ≥ 60 years， KPS≤80 scores， and BMI<18.5 kg/m2 were more likely to develop radiation dermatitis， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum CYP1A2 level increased after radiotherapy compared to before radiotherapy， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The serum CYP1A2 level after radiotherapy was positively correlated with the severity of radiation dermatitis after radiotherapy （r=0.665， P<0.05）. Conclusion Age， KPS and BMI of breast cancer patients are related to the incidence of radiation dermatitis caused by radiotherapy. The serum CYP1A2 level increases after radiotherapy， and is related to the severity of radiation dermatitis.

Key words：? breast cancer； hepatic metabolic enzymes CYP1A2； radiotherapy； radiation dermatitis

乳腺癌是世界上女性發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響著女性健康。放射治療是腫瘤的主要治療方法之一，腫瘤被各種放射線照射，使得癌細(xì)胞被殺滅，放射治療可以根治40%的癌癥[1]。乳腺組織處于體表，對放射線敏感。通過指南推薦的放射治療，原發(fā)性乳腺癌患者可以明顯改善總體生存率和乳癌的局部控制率，特別是對于不能耐受手術(shù)、失去手術(shù)機(jī)會、保乳術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)等患者。放射治療是乳腺癌治療中非常重要的治療方法之一，是50%以上的乳腺癌患者不可或缺的治療項(xiàng)目[2]。放射治療是一種極具成本效益的治療方法，是有效癌癥服務(wù)的重要組成部分[3]。但是放射治療過程中仍然不可避免地會對正常組織造成損傷，引起一系列的毒副作用，其中，放射性皮炎是一種在接受放射治療后可能發(fā)生的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，如今已成為放射治療中重要的臨床挑戰(zhàn)，給患者帶來痛苦，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療依從性[4]。肝臟是對輻射敏感的器官之一，放射治療后大部分患者肝功能會異常，考慮為肝受損后細(xì)胞凋亡引起，同時也會出現(xiàn)纖維化等病變導(dǎo)致酶蛋白表達(dá)系統(tǒng)受損所致。既往研究發(fā)現(xiàn)輻射可誘導(dǎo)部分肝代謝酶CYP450超家族酶系的蛋白質(zhì)表達(dá)及藥物代謝活性改變，如CYP1A2蛋白表達(dá)和藥物代謝活性會升高［5-6］。肝代謝酶CYP1A2 mRNA表達(dá)水平同時也與藥疹性皮炎及免疫性皮炎等發(fā)病機(jī)制相關(guān)，而放射性皮炎的發(fā)生機(jī)制與這些皮炎的發(fā)病機(jī)制有許多類似的共同點(diǎn)，如細(xì)胞凋亡在不同程度皮炎中表現(xiàn)的情況不同、均有細(xì)胞的抗氧化損傷、感染、炎癥介質(zhì)變化等[7-9]。也總結(jié)了許多與放射性皮炎相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素如年齡、卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（karnofsky performance status，KPS），體重指數(shù)（body mass index，BMI），吸煙習(xí)慣，患者放射治療前皮膚是否有破損、感染、皮膚的特點(diǎn)、照射的具體部位，內(nèi)分泌，營養(yǎng)狀況等[7-9]。本研究分析了乳腺癌患者年齡、BMI、KPS與放射性皮炎發(fā)生率的關(guān)系，放射治療前后血清肝代謝酶CYP1A2水平的表達(dá)變化情況，放射治療后血清肝代謝酶CYP1A2水平與放射性皮炎嚴(yán)重程度的相關(guān)性。通過動態(tài)檢測各項(xiàng)臨床特征和血清中肝代酶CYP1A2水平來預(yù)測放射治療進(jìn)行中及完成后發(fā)生放射性皮炎的概率和嚴(yán)重程度，可以提前干預(yù)放射治療產(chǎn)生的放射性皮炎這一相關(guān)毒副作用，可以有效減輕患者的痛苦并且增強(qiáng)治療意愿，這也是目前精準(zhǔn)醫(yī)療的一個長期目標(biāo)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年10月至2023年8月在邵陽市中心醫(yī)院初診為乳腺癌，分期為IIA期，行乳腺癌根治術(shù)后再行胸壁野+鎖骨上野放射治療的患者120 例為研究對象。根據(jù)放射性皮炎程度分為重度組（n=21）、輕度組（n=81）、正常組（n=18）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為乳腺癌，分期為IIA期的患者；（2）乳腺癌根治術(shù)后行胸壁野+鎖骨上野放射治療，劑量為50 Gy/25F的患者；（3）病歷資料完整；（4）無重要器官功能嚴(yán)重受損，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤患者；（2）合并其他結(jié)締組織和皮膚病的患者；（3）放射治療前皮膚有破損、感染的患者；（4）存在放射治療禁忌證，合并其他器官功能損傷不能行放射治療的患者。本研究經(jīng)邵陽市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集

收集患者年齡、KPS、BMI，可用于分析患者生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況的資料。

1.2.2放射治療及樣本收集

IIA期乳腺癌患者，行乳腺癌根治術(shù)后再行胸壁野+鎖骨上野放射治療，劑量為50 Gy/25F?；颊叻派渲委熡?jì)劃開始前1 d及結(jié)束后第1天，收集清晨6：00外周血10 mL，離心得到上清液，保存于-80 ℃冰箱，待檢測。

1.2.3血清CYP1A2水平

使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測待測血清樣本中CYP1A2水平情況。

具體步驟：（1）設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔，標(biāo)準(zhǔn)品孔各加不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品50 μL;（2）分別設(shè)空白孔（空白孔不加樣品及酶標(biāo)試劑）、待測樣品孔。在待測樣品孔中先加樣品稀釋液40 μL，然后再加待測樣品10 μL；（3）標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔中每孔加入酶標(biāo)試劑100 μL，用封板膜封板后置37 ℃水浴鍋或恒溫箱溫育60 min；（4）揭掉封板膜，棄去液體，吸水紙上拍干，每孔加滿洗滌液，靜置30 s后棄去，吸水紙上拍干，如此重復(fù)洗板5次；（5）每孔加入顯色劑A、B各50 μL，37 ℃避光顯色15 min；（6）每孔加入終止液50 μL，15 min內(nèi)使用貴陽沃爾森生物技術(shù)有限公司試劑盒在450 nm波長處依序測量各孔的OD值。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1放射性皮炎

根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（radiation therapy oncology group，RTOG）分級標(biāo)準(zhǔn)，放射性皮炎分為0級、1級、2級、3級、4級共5種級別。0級皮膚無變化；1級皮膚出現(xiàn)水皰紅斑，干性脫皮，毛發(fā)脫落，出汗減少；2級皮膚出現(xiàn)觸痛，明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫；3級皮膚出現(xiàn)融合性濕性脫皮，重度水腫；4級皮膚出現(xiàn)潰瘍，出血，壞死。將其分為正常組（0級）、輕度組（1～2級）、重度組（3～4組）。

1.3.2放射治療前后血清CYP1A2 水平

在 Excel工作表中，以標(biāo)準(zhǔn)品的濃度為橫坐標(biāo)，OD 值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，按曲線方程計(jì)算各樣本濃度值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)分析放射治療后放射性皮炎發(fā)生率與臨床特性的相關(guān)性。采用 Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)比較放射治療前后血清CYP1A2水平的差異。采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較放射治療后放射性皮炎程度不同組的血清CYP1A2水平的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1放射性皮炎發(fā)生情況分析

根據(jù)RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)，0級為無放射性皮炎，共18例（15.0%）；1～4級為陽性共有102例，放射性皮炎發(fā)生率為85%。1～2級為輕度，共81例（67.5%）；3～4級為重度，共21例（17.5%）。

2.2放射性皮炎發(fā)生率與臨床特征的關(guān)系

年齡、KPS、BMI與放射性皮炎發(fā)生率具有相關(guān)性，年齡≥60歲，KPS≤80分，BMI<18.5 kg/m2的患者更容易發(fā)生放射性皮炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3放射治療后血清CYP1A2水平與放射性皮炎程度的相關(guān)性分析

放射治療后血清CYP1A2水平較放射治療前升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。放射性皮炎程序不同的三組乳腺癌患者放射治療后血清CYP1A2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1。放射性皮炎程度與放射治療后血清中CYP1A2水平呈正相關(guān)（R=0.665，P<0.05），見表3。

3討論

目前放射治療是乳腺癌治療中非常重要的治療方法之一，但放射治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如放射性皮炎在不同程度上影響著乳腺癌患者的治療依從性及生活質(zhì)量。因此，若能通過簡單的方法如動態(tài)檢測各項(xiàng)臨床特征和血清中肝代酶CYP1A2水平來預(yù)測放射性皮炎的發(fā)生概率及嚴(yán)重程度，對于臨床上防治放射性皮炎及放射治療其他相關(guān)毒副作用十分重要。

放射性皮炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)因素有年齡、KPS、BMI，目前雖尚無明確定論，但是既往有研究表明放射性皮炎發(fā)生機(jī)制主要有氧自由基生成、放射線引起DNA雙鏈破壞、自噬、感染、細(xì)胞凋亡、炎癥介質(zhì)等。放射線照射皮膚組織后，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引起直接DNA損傷[10]。KOLE等[11]研究指出，放射線照射后誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，如自由基，超氧陰離子和過氧化氫，造成氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步損傷DNA，誘發(fā)間接DNA損傷。放射性皮炎相關(guān)的皮膚損傷的原因是表皮和真皮基底層中自由基和活性氧中間體的產(chǎn)生。這些會導(dǎo)致DNA損傷和皮膚大分子成分的變化，包括對基底角質(zhì)形成細(xì)胞的損傷[12]。此外，皮膚的表皮屏障因輻射暴露而受損，因此感染風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。放射治療后的急性皮膚變化是直接組織損傷和同時發(fā)生的局部炎癥反應(yīng)共同導(dǎo)致的結(jié)果。治療前 24 h后出現(xiàn)短暫性紅斑可能是由于毛細(xì)血管擴(kuò)張和炎癥介質(zhì)（如白三烯和前列腺素）導(dǎo)致的血管通透性增加所致。有研究表明促炎和促纖維化細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 -α、白細(xì)胞介素 1 和 6、腫瘤生長因子-β、血小板衍生生長因子和結(jié)締組織生長因子等也可引起短暫性紅斑[14]。腫瘤生長因子-β和血小板衍生生長因子通過激活成纖維細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成來促進(jìn)纖維化[15]。在擴(kuò)張的血管周圍還可以發(fā)現(xiàn)血管周圍炎癥分子和水腫的內(nèi)皮細(xì)胞。此外由于新細(xì)胞的生長速度比舊死細(xì)胞的脫落速度更快，因此會導(dǎo)致干脫屑[16]。皮脂腺和皮脂腺的破壞毛囊也會導(dǎo)致皮膚干燥和脫毛[17]。放射性皮炎的發(fā)生機(jī)制與藥疹性皮炎及免疫性皮炎的發(fā)病機(jī)制有許多共同點(diǎn)，如細(xì)胞凋亡在不同程度皮炎中的表現(xiàn)情況不同、均有細(xì)胞的抗氧化損傷、均有促炎和促纖維化因子參與等[7-9]。細(xì)胞色素P450（CYP450S）為一類由多種同工酶組成的亞鐵血紅素蛋白的超家族酶系，分布于全身各個組織，肝細(xì)胞中CYP450含量最豐富，對內(nèi)、外源性物質(zhì)的代謝失活或活化起關(guān)鍵作用。其中的肝代謝酶CYP1A2 mRNA表達(dá)水平與藥疹性皮炎及免疫性皮炎等發(fā)病機(jī)制相關(guān)。另外輻射可在一定程度上誘導(dǎo)肝藥物代謝酶表達(dá)和活性，使CYP1A2的活性提高，蛋白及mRNA表達(dá)增加[5-6]。機(jī)體中 CYP1A2酶主要存在于肝臟，部分肝外細(xì)胞也有分布，而肝臟也是對輻射敏感的器官之一，放射治療前后血清CYP1A2水平的變化考慮為肝受損后細(xì)胞凋亡從而引起肝功能異常、纖維化等病變，導(dǎo)致酶蛋白表達(dá)系統(tǒng)受損所致。CYP1A2主要參與芳香族化合物、雜環(huán)胺和硝基芳香化合物等的代謝，能將環(huán)境中的多環(huán)芳香烴等激活產(chǎn)生活性氧和自由基等有毒物質(zhì)，造成氧化應(yīng)激損傷，從而誘發(fā)DNA損傷，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致皮膚炎癥。在長時間的高輻射劑量下，皮膚的基底層無法正常愈合，被破壞的真皮成纖維細(xì)胞和膠原蛋白生成不足導(dǎo)致真皮變薄、萎縮，甚至放射治療結(jié)束后數(shù)月至數(shù)年，真皮壞死仍然可能會發(fā)展，放射性皮炎的嚴(yán)重程度會持續(xù)加重[18]。因此，肝代謝酶CYP1A2可能在放射性皮炎的發(fā)生上起重要作用。

本試驗(yàn)收集患者年齡、KPS、BMI數(shù)據(jù)，以外周血血清為標(biāo)本，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測定外周血中CYP1A2水平，以RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)評估放射性皮炎嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，依據(jù)RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)，放射性皮炎發(fā)生率為85%，年齡、KPS、BMI與放射性皮炎發(fā)生率具有相關(guān)性，年齡≥60歲，KPS≤80分，BMI＜18.5 kg/m2的患者更容易發(fā)生放射性皮炎（P<0.05），放射治療后血清CYP1A2水平較放射治療前升高（P＜0.05），且與放射性皮炎程度呈正相關(guān)（r=0.665，P<0.05）。

綜上，年齡、KPS、BMI是放射性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)因素，與放射性皮炎的發(fā)生率有關(guān)。血清中CYP1A2水平是乳腺癌患者簡單易得的反映肝代謝酶的指標(biāo)之一，與多種類型的皮炎相關(guān)，與放射性皮炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但是本試驗(yàn)并不能得出臨床特征及血清CYP1A2水平能作為預(yù)測放射性皮炎的指標(biāo)的結(jié)論，還有待今后的研究證實(shí)，這與本試驗(yàn)樣本量小及偏倚，且未動態(tài)監(jiān)測放射治療過程中血清CYP1A2水平的變化及放射治療結(jié)束后放射性皮炎的轉(zhuǎn)歸有關(guān)。因此，該試驗(yàn)結(jié)果后續(xù)尚需擴(kuò)大樣本量、增加放射治療期間采集的標(biāo)本和放療后的隨訪來進(jìn)一步驗(yàn)證以明確臨床特征和血清CYP1A2與放射性皮炎的關(guān)系，輻射對 CYP1A2的誘導(dǎo)作用是否會對機(jī)體產(chǎn)生放射性皮炎等除輻射損傷外的二次損傷，也需要后續(xù)的試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然國內(nèi)外對放射性皮炎進(jìn)行了大量研究，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，本研究結(jié)果為進(jìn)一步闡明該疾病發(fā)病機(jī)制和防治放射性皮炎提供了基礎(chǔ)。

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