肖文 胡秀 李雋 宋斌

維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)是目前治療終末期腎臟疾病病人的重要手段。隨著全球人口老齡化日益加劇,老年MHD病人數(shù)量也在不斷增加。有學(xué)者對(duì)美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(United States Renal Data System, USRDS)中78 341例MHD病人進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),60歲以上MHD人群的比例接近70%[1]。老年MHD病人身體機(jī)能減弱,免疫力和抵抗力較低,并發(fā)癥多,死亡率高于中青年MHD病人。微炎癥狀態(tài)在MHD病人中普遍存在,與MHD病人病死率密切相關(guān)[2],因此越來越受到研究者的關(guān)注。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils to lymphocytes ratio, NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocytes ratio, PLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值( monocytes to lymphocytes ratio, MLR)為近年來發(fā)現(xiàn)的方便、快捷的非特異性炎癥指標(biāo),已有研究報(bào)道,NLR、PLR、MLR對(duì)預(yù)測(cè)MHD病人的預(yù)后有一定價(jià)值[3]。但關(guān)于上述炎癥指標(biāo)與老年MHD病人預(yù)后相關(guān)性的研究甚少,因此本研究擬探討NLR、PLR、MLR能否獨(dú)立預(yù)測(cè)老年MHD的不良預(yù)后及其預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017—2021年于德陽市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科血液凈化中心接受MHD治療的140例病人。其中男83例(59.3%),女57例(40.7%);年齡60～90歲,平均(71.0±7.4)歲;透析齡39.5(20.5, 53.0)個(gè)月;原發(fā)病包括糖尿病腎病56例(40.0%),高血壓腎病16例(11.4%),慢性腎小球腎炎52例(37.1%),多囊腎10例(7.1%),其他6例(4.3%)。根據(jù)預(yù)后情況分為死亡組和生存組。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>60歲,明確診斷為CKD 5期,每周規(guī)律透析3次,每次4 h,維持透析3個(gè)月以上,透析方式均為普通血液透析,且單室尿素清除率(spKt/V)≥1.2;進(jìn)入透析時(shí)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 mL/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并肝硬化;存在嚴(yán)重肝功能不全;合并惡性腫瘤或者血液系統(tǒng)疾病;自身免疫性疾病活動(dòng)期者;服用免疫抑制劑、激素等治療者;臨床資料缺損;合并急、慢性感染等。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:收集病人開始行血液透析前的基線臨床資料,包括性別、年齡、合并癥、原發(fā)疾病、透析齡、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血紅蛋白、血小板,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、鉀、磷、鈣、鎂、甲狀旁腺激素、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。計(jì)算公式:NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),MLR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2 隨訪及研究終點(diǎn):自病人進(jìn)入MHD起隨訪至2021年12月12日,終點(diǎn)事件為病人全因死亡,記錄病人生存時(shí)間及死亡原因。

2 結(jié)果

2.1 MHD病人全因死亡情況 共納入140例病人,中位隨訪時(shí)間為39.5(20.5,53.0)個(gè)月,至隨訪結(jié)束時(shí),共35例(25.0%)病人發(fā)生全因死亡,主要死亡原因?yàn)樾难苁录?8例(51.4%),其他為肺部感染5例(14.2%)、腦出血4例(11.4%)、腦梗死1例(2.9%)、消化道出血3例(8.6%)、膿毒血癥2例(5.7%)、乳酸酸中毒1例(2.9%)、死因不明1例(2.9%)。

2.2 死亡組和生存組病人臨床基線資料比較 2組年齡、性別、BMI、原發(fā)疾病、透析通路差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與生存組相比,死亡組透析齡更短(P<0.05),合并糖尿病比例更高(P<0.05)。見表1。

表1 2組病人一般資料比較 (n, %)

2.3 2組病人基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與生存組相比,死亡組血紅蛋白、淋巴細(xì)胞水平更低,而NLR、PLR、MLR、hs-CRP水平更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 影響老年MHD病人預(yù)后的多因素Cox回歸分析 將表1、表2中P<0.1以及臨床公認(rèn)的指標(biāo)合并高血壓納入Cox多因素回歸分析,結(jié)果提示:NLR(HR=1.170, 95%CI:1.051～1.303,P=0.004)、血紅蛋白(HR=0.979, 95%CI:0.959～1.000,P=0.046)、糖尿病(HR=3.073, 95%CI:1.438～6.567,P=0.004)是影響老年MHD病人預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。見表3。

表3 老年MHD病人全因死亡的多因素Cox回歸分析

2.5 NLR對(duì)老年MHD病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 NLR預(yù)測(cè)老年MHD病人不良預(yù)后的AUC為0.756(P<0.01),當(dāng)約登指數(shù)為0.51時(shí),NLR的截?cái)嘀禐?.66,提示NLR預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的最佳臨界值為7.66,此時(shí)靈敏度為60%,特異度為91%。見圖1。

圖1 NLR預(yù)測(cè)老年MHD病人全因死亡的ROC曲線

3 討論

MHD病人普遍存在微炎癥狀態(tài),老年MHD人群由于高齡、基礎(chǔ)疾病多,體內(nèi)微炎癥狀態(tài)更加明顯,隨之產(chǎn)生的并發(fā)癥更加嚴(yán)重[4-5]。目前白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、CRP是已被證實(shí)為評(píng)估CKD慢性炎癥的指標(biāo),但其檢測(cè)價(jià)格較為昂貴、操作復(fù)雜。中性粒細(xì)胞是促炎細(xì)胞,其數(shù)量增加代表炎癥反應(yīng)的激活和炎癥因子的釋放[6];血小板可以與T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞相互作用,啟動(dòng)并加劇炎癥反應(yīng)[7];單核細(xì)胞是白細(xì)胞的一種亞型,可分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,單核細(xì)胞增多反映全身慢性炎癥反應(yīng)[8];淋巴細(xì)胞減少代表著營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)[9-10];NLR、PLR、MLR是兩種指標(biāo)的比值,是整合多條通路的指標(biāo),比單個(gè)炎癥指標(biāo)具有更好的穩(wěn)定性及代表性,可作為評(píng)估CKD及血液透析病人全身炎癥狀態(tài)的替代指標(biāo)[8,11],具有實(shí)用、快捷、簡(jiǎn)便、低廉等特點(diǎn),近年來逐漸成為研究熱點(diǎn)。

多項(xiàng)研究表明,NLR、PLR、MLR與MHD病人的預(yù)后可能密切相關(guān)。Muresan等[3]發(fā)現(xiàn),入院時(shí)測(cè)定的NLR、MLR和PLR對(duì)已接受MHD治療的終末期腎臟病病人的30 d全因死亡率有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。Aprak等[12]研究表明,NLR、PLR都與血液透析病人的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且PLR能更好地預(yù)測(cè)全因死亡率。本研究納入140例老年MHD病人,結(jié)果顯示,死亡組NLR、PLR、MLR較生存組明顯升高;校正混雜因素后,多因素Cox回歸分析結(jié)果提示NLR為影響老年MHD病人生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而PLR、MLR非獨(dú)立相關(guān)因素,表明在預(yù)測(cè)老年MHD病人預(yù)后方面,NLR可能優(yōu)于PLR、MLR。這與一項(xiàng)納入13篇文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果一致[9],其原因可能與NLR反映機(jī)體全身的炎癥情況和免疫功能及NLR與內(nèi)皮功能障礙獨(dú)立相關(guān)有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn),終末期腎病病人中高NLR與血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[13-14],這也與研究中主要死亡原因?yàn)樾难苁录恢?進(jìn)一步行ROC曲線分析顯示,NLR預(yù)測(cè)MHD病人不良預(yù)后的AUC為0.756,其預(yù)測(cè)的靈敏度為60%,特異度為91%,雖靈敏度較低,但特異度較高,代表假陽性率低,表明NLR對(duì)老年MHD病人的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

貧血是MHD病人常見的并發(fā)癥。國外一項(xiàng)回顧性研究表明,低血紅蛋白水平會(huì)增加MHD病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)[15];國內(nèi)一項(xiàng)研究表明,Hb每縱向減少1個(gè)單位,全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加4%,心腦血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加3%,將Hb控制在較高水平并維持平穩(wěn)對(duì)改善MHD病人的臨床預(yù)后至關(guān)重要[16]。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于老年MHD病人,低血紅蛋白水平也是影響其生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能是因?yàn)榈脱t蛋白水平與病人較高的感染率、較高的住院率、生活質(zhì)量下降、認(rèn)知功能損害以及心臟負(fù)擔(dān)加重有關(guān)[17-18]。

此外,既往一項(xiàng)對(duì)461位MHD病人隨訪10年的研究表明,糖尿病是MHD病人死亡的重要危險(xiǎn)因素[19],而對(duì)于老年血液透析病人,國內(nèi)一項(xiàng)研究同樣表明,糖尿病為影響老年MHD尿毒癥病人死亡的主要因素[20]。與上述研究一致,本研究同樣發(fā)現(xiàn),糖尿病是影響老年MHD病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能與糖尿病病人體內(nèi)存在的高胰島素血癥、高糖血癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素易導(dǎo)致心腦血管疾病有關(guān)[21]。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)NLR是影響老年MHD病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是老年MHD病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。血常規(guī)為MHD病人定期檢測(cè)項(xiàng)目,價(jià)格低廉,易于獲得,操作簡(jiǎn)單,NLR有望成為評(píng)估老年MHD病人預(yù)后的生物標(biāo)志物。本研究的局限性為研究樣本量少,隨訪時(shí)間短,并且為單中心回顧性研究,故研究結(jié)果可能存在一定偏倚,此外,合并其他藥物治療、采樣地點(diǎn),潛在感染等可能影響本研究結(jié)果的可靠性,今后仍需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究加以證實(shí)。