唐 玥,田雅麗,顏 偉,吳娟

顱內(nèi)出血是指顱底或表面血管破裂,可能由顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、高血壓動(dòng)脈硬化以及動(dòng)靜脈畸形等因素造成,血管破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔,會(huì)引發(fā)一系列臨床癥狀,患者在接受手術(shù)治療后,恢復(fù)期可能會(huì)出現(xiàn)肢體功能障礙,尤其是老年患者,受到長(zhǎng)期臥床和術(shù)后制動(dòng)等因素的影響［1 - 2］。深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)的發(fā)生率較高,同時(shí)手術(shù)過(guò)程不同程度的創(chuàng)傷會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng),造成血液循環(huán)障礙,機(jī)體血液循環(huán)速度低、血液黏稠度高時(shí),也易引起DVT,若不進(jìn)行早期治療,血栓脫落可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞,對(duì)患者的生命安全造成威脅［3 - 4］。急性上肢DVT的治療方案主要為抗凝、溶栓,單獨(dú)的抗凝具有血栓復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn),目前多采用溶栓處理,利伐沙班屬于新型抗凝藥物,具有安全方便的優(yōu)點(diǎn),其聯(lián)合導(dǎo)管溶栓已被視為一種潛在的治療方法,可用于老年顱內(nèi)出血患者急性上肢DVT的處理［5］。聯(lián)合治療方法可通過(guò)使用沙班療法改善血液循環(huán)并促進(jìn)溶栓,同時(shí)結(jié)合導(dǎo)管溶栓直接溶解血栓。有研究表明,在血栓的形成中血小板的炎性反應(yīng)及活化起到一定的作用,DVT的形成發(fā)展與機(jī)體內(nèi)凝血因子和炎性細(xì)胞因子激活有關(guān),血小板、淋巴細(xì)胞等免疫炎性指標(biāo)也可以作為DVT的診斷標(biāo)志物［6 - 8］。血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet/lymphocyte ratio,PLR)作為炎癥和全身免疫反應(yīng)的潛在標(biāo)志物,在各種疾病中引起了關(guān)注。然而,在老年顱內(nèi)出血患者急性上肢DVT的治療中,PLR在預(yù)后方面的作用尚不清楚。而研究PLR在急性上肢DVT患者中的意義有助于深入了解炎癥和免疫狀態(tài)對(duì)DVT發(fā)生和預(yù)后的影響,探索血小板和淋巴細(xì)胞在DVT發(fā)生和預(yù)后中的作用。故本研究探討利伐沙班聯(lián)合導(dǎo)管溶栓在老年顱內(nèi)出血患者急性上肢深靜脈血栓形成的血小板/淋巴細(xì)胞比率及預(yù)后影響。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年10月 ～ 2022年9月收治的老年顱內(nèi)出血合并急性上肢深靜脈血栓患者43例導(dǎo)管拔除后予以利伐沙班口服的患者作為觀察組,并選取同期43例單純?nèi)芩ɑ颊邽閷?duì)照組。對(duì)照組男性20例、女性23例,年齡(67.73 ± 1.48)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.18 ± 2.34)kg/ m2,腦出血病史(1.42 ± 0.33)月,血小板計(jì)數(shù)(101.34 ± 4.82)×109/L,合并高血壓18例、合并糖尿病6例。觀察組男性24例、女性19例,年齡(68.14 ± 1.57)歲,BMI(20.31 ± 2.17)kg/ m2,腦出血病史(1.41 ± 0.23)月,血小板計(jì)數(shù)(98.21 ± 3.71)×109/L,合并高血壓20例、合并糖尿病4例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),具有可比性。研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)影像學(xué)檢查確診為顱內(nèi)出血合并急性上肢深靜脈血栓;(2)年齡65 ～ 80歲;(3)患者或家屬知情同意配合本研究治療方案;(4)血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分(CHA2DS2 VASc)≥2分需抗凝治療,抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估(HAS-BLED)評(píng)分≤3分［9］。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并顱腦腫瘤;(2)有精神類疾病,存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙;(3)有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能不全;(4)嚴(yán)重凝血功能障礙;(5)嚴(yán)重肺動(dòng)脈栓塞;(6)近期創(chuàng)傷、活動(dòng)性出血、出血性疾病等存在明確禁忌證;(7)繼發(fā)于外傷或其他出血性疾病的腦出血(ICH)［10］。

TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):(1)主要出血。顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷),伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/L。(2)小出血。臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷),伴血紅蛋白濃度下降30 ～ 50 g/L。(3)輕微出血。臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷),血紅蛋白濃度下降 <30 g/L。

1.2方法 對(duì)照組予以單純?nèi)芩ㄖ委?。明確診斷后3 h內(nèi),立即予以尿激酶溶栓治療。在患者患肢置入溶栓導(dǎo)管,將尿激酶注射液配制成5 000 U/ml溶液并使用微泵泵入,于溶栓治療2 d后經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行靜脈造影,根據(jù)情況拔除導(dǎo)管［11］。治療期間,根據(jù)患者的具體情況和病情嚴(yán)重程度來(lái)決定是否繼續(xù)使用其他抗凝劑輔助。

觀察組在導(dǎo)管拔除后予以利伐沙班口服。明確診斷后3 h內(nèi),立即開(kāi)始尿激酶溶栓治療,按照對(duì)照組方法進(jìn)行溶栓,即:拔管后予以利伐沙班(國(guó)藥準(zhǔn)字H20140132,規(guī)格:每片10 mg)口服,每日10 mg,以及阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健股份公司生產(chǎn),規(guī)格:每片100 mg)口服,每日100 mg。酌情檢測(cè)凝血指標(biāo)。連續(xù)服用2周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療臨床療效 (1)顯效:彩超結(jié)果提示患肢有部分血管再通,與健肢周徑差值 <1 cm,患者基本無(wú)脹痛。(2)有效:彩超顯示患肢有少量血管血流通暢,與健肢周徑差值在1 ～ 2 cm范圍內(nèi),患者有明顯脹痛。(3)無(wú)效:彩超下無(wú)血流信號(hào),與健肢周徑差值 >2 cm,患者脹痛未得到改善。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)× 100%［12］。

1.3.2患肢與健肢周徑差值 在治療前及治療后2周,分別于肘上及肘下20 cm處測(cè)量患肢和健肢周徑,計(jì)算差值并記錄。

1.3.3血常規(guī)及凝血指標(biāo) 治療后采集患者血液樣本,檢測(cè)并比較血液生化指標(biāo),包括血漿D-二聚體(D-D)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(PLR)。

1.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄患者治療期間出血、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療療效比較 觀察組治療總有效率93.02%(40/43)顯著高于對(duì)照組79.07%(31/43),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表 1。

表1 兩組顱內(nèi)出血合并上肢深靜脈血栓患者治療療效比較［例(%)］

2.2兩組患者治療前后患肢與健肢不同部位周徑差值 治療前,兩組患者患肢與健肢肘上、肘下20 cm處周徑差值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后,觀察組患肢與健肢肘上、肘下20 cm處周徑差值顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組顱內(nèi)出血合并上肢深靜脈血栓患者治療前后患肢與健肢不同部位周徑差值

2.3兩組患者治療后血常規(guī)及凝血指標(biāo)比較 觀察組血漿D-D、Fib、PLR均顯著低于對(duì)照組,PT、APTT均顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組顱內(nèi)出血合并上肢深靜脈血栓患者治療后血常規(guī)及凝血指標(biāo)比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間,觀察組發(fā)生出血4例,惡心嘔吐3例,血管損傷1例;對(duì)照組發(fā)生出血8例,惡心嘔吐5例,血管損傷3例。兩組患者不良反應(yīng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.550、0.138、0.262,P>0.05)。

3 討論

深靜脈血栓與血流速度、血液黏稠狀態(tài)有關(guān),是顱內(nèi)出血患者術(shù)后易出現(xiàn)的并發(fā)癥,因其早期癥狀不典型,患者可能僅有輕微的脹痛感,所以早期、急性期DVT不易被覺(jué)察,若未及時(shí)溶栓,血栓脫落可能導(dǎo)致血管堵塞,嚴(yán)重可導(dǎo)致肺栓塞并引起肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭等癥狀［13 - 14］。目前臨床上肢DVT的處理措施與下肢DVT基本相同,主要是抗凝、溶栓等對(duì)癥處理,抗凝處理后血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高［15］。目前主要使用的溶栓方式是導(dǎo)管溶栓,通過(guò)導(dǎo)管將溶栓藥物輸送至血管內(nèi)血栓處,直接與血栓接觸,達(dá)到快速溶解、清除血栓的目的［16］。有研究報(bào)道,導(dǎo)管溶栓治療急性DVT效果顯著,可以有效地溶解血栓,減輕患者的脹痛感,但治療后血管再通率不能達(dá)到100%,也有一定的血栓復(fù)發(fā)率［17］。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組,患肢與健肢周徑差值顯著低于對(duì)照組,提示相比于單純進(jìn)行導(dǎo)管溶栓,聯(lián)合利伐沙班可以取得更好的治療效果。

近年來(lái),PLR是被發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的炎性指標(biāo)之一,可以作為危險(xiǎn)因素對(duì)疾病的發(fā)生及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。PLR與血小板活化和聚集、炎癥反應(yīng)有關(guān),機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)血小板和淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生,增加血液中血小板和淋巴細(xì)胞的含量,血小板可以釋放血小板因子以及血小板衍生生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子,與炎癥細(xì)胞產(chǎn)生相互作用,進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)［18］。與此同時(shí),淋巴細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)等多種細(xì)胞因子,通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),一定程度上加劇炎癥反應(yīng)［19］。有研究證實(shí),PLR升高提示機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)炎性狀態(tài)和血小板活化發(fā)生,PLR也是血栓形成的危險(xiǎn)因素和預(yù)后指標(biāo)［20］。本研究觀察組PLR顯著低于對(duì)照組,這是因?yàn)檠“逶谘耗讨衅鹬P(guān)鍵作用,凝血酶是激活血小板的重要因子之一;而利伐沙班作為直接凝血酶抑制劑,通過(guò)特異性地抑制凝血酶的活性,阻斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的血小板活化過(guò)程阻斷了血小板和纖維蛋白的凝聚,從而抑制血栓的形成和擴(kuò)展。此外,血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁的重要組成部分,其功能異常可能導(dǎo)致血栓的形成。

觀察組治療后血漿D-D以及PLR顯著低于對(duì)照組,分析原因在于,溶栓藥物可以將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,因此激活纖溶,加速纖維蛋白降解,血漿內(nèi)纖維蛋白降解產(chǎn)物血漿D-二聚體(D-D)含量增加,血栓溶解后,凝血減慢或終止,血漿D-D含量則有所下降。臨床上也使用血漿D-D指標(biāo)對(duì)DVT發(fā)生進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè),但血漿D-D易受到創(chuàng)傷、手術(shù)等因素的影響,特異性較低［21］。

有研究表明,炎癥因子的活動(dòng)和DVT的形成有關(guān),炎性細(xì)胞因子可以促進(jìn)凝血,使血液呈高凝狀態(tài),從而引起血栓形成,血小板在血栓形成過(guò)程中是較為重要的因素,血管內(nèi)皮損傷后,血小板被激活并相互聚集黏附,在循環(huán)血液的血小板會(huì)釋放血管活性物質(zhì)以及血栓素A2、血小板因子4等血栓形成前物質(zhì),增加P-選擇素和糖蛋白IIb/IIIa的表達(dá),促進(jìn)纖維蛋白的生成,導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成［22］。因此在DVT的治療中使用抗血小板藥物,抑制血小板黏附聚集,可以起到良好的治療效果。

綜上所述,DVT形成的生理機(jī)制涉及PLR,DVT得到有效治療,機(jī)體內(nèi)PLR指標(biāo)會(huì)有所變化,PLR指標(biāo)對(duì)DVT的形成及預(yù)后評(píng)估有幫助。