柯秀銳

（1. 中國科學(xué)院大學(xué)資源與環(huán)境學(xué)院，北京 100049；2. 中國科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院，重慶 400714）

1 環(huán)境激素的分布和作用機制

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，當(dāng)今近25%的人類相關(guān)疾病可歸因于長期暴露于環(huán)境污染。除了發(fā)生在個別地區(qū)的嚴重污染事件外，更緊迫的擔(dān)憂正集中在那些可能造成全球有害影響的事件上，例如環(huán)境激素（EEDs）。環(huán)境激素又稱為內(nèi)分泌干擾物質(zhì)、環(huán)境荷爾蒙或環(huán)境雌激素等，是指由于人類的生產(chǎn)、生活而釋放到環(huán)境中的，影響人體和動物體內(nèi)正常激素水平的外源性化學(xué)物質(zhì)[2]。環(huán)境激素主要出現(xiàn)以下物品或環(huán)節(jié)中：①雌激素類藥品，包括大量口服避孕藥和激素輔助性治療藥物，通過人類的糞便進入環(huán)境②農(nóng)藥，為了加快蔬菜水果的生長周期，種植者不惜施加一定濃度的“催熟劑”，如乙烯利、脫落酸等；③激素飼料，在畜牧業(yè)和漁業(yè)的生產(chǎn)中，養(yǎng)殖者為了使魚蝦類和家禽類等快速生長，會向飼料中添加“催生劑”；④化妝品，一些聲稱能讓皮膚變得細膩光滑的美容保健品中，有些加入了違禁環(huán)境雌激素；⑤工業(yè)生產(chǎn)，很多物質(zhì)在生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的“三廢”都含有大量的環(huán)境激素，如含有烷基苯酚類的表面活性劑、塑料黏合劑，以及潤滑油等物質(zhì)的生產(chǎn)等[2]。

當(dāng)EEDs進入生物體后，盡管其本身是外源的，但某些EEDs的分子結(jié)構(gòu)卻與正常激素的相似，與正常分泌的激素競爭性地結(jié)合細胞中的激素受體，并與激素產(chǎn)生同樣作用。當(dāng)靶器官將這種偽裝的激素誤認為是正常激素時，通過級聯(lián)放大的途徑輸送信號，或抑制激素的過剩分泌，或促進激素分泌。由于這是受假信報的誤導(dǎo)分泌激素，故無法保持機體的正常分泌，可避免地發(fā)生異常[3，5]。因此，可用內(nèi)分泌系統(tǒng)的以下過程產(chǎn)生干擾作用來描述EEDs的內(nèi)分泌干擾機制產(chǎn)生干擾作用：激素合成異常；激素保存和釋放異常；激素的輸送異常；激素的清除異常；對受體的識別和受體的結(jié)合異常；與受體結(jié)合后信號傳導(dǎo)過程異常[5]。EEDs的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定不易被破壞，在生態(tài)環(huán)境中可以通過食物鏈富集，對人體有生殖、神經(jīng)等產(chǎn)生多種毒性作用，具有致癌性，危害健康?，F(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)證明，暴露于EEDs中將造成以下危害：①神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；②生殖和發(fā)育危害；③內(nèi)分泌毒性；④腫瘤等癌癥風(fēng)險。

2 環(huán)境激素的危害

2.1 EEDs在神經(jīng)發(fā)育中的毒害作用

近年來，神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率較高。2017年，我國衛(wèi)生部門的調(diào)查顯示, 有20%的中國人存在心理健康問題， 5%的人處于心理疾病狀態(tài)[6]。在動物和人類中，各種發(fā)育異常與在關(guān)鍵的發(fā)育期間暴露于EEDs有關(guān)，包括精神疾病的出現(xiàn)。動物模型表明，EEDs暴露與行為異常、空間困難、多動癥和焦慮之間都存在關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn), 暴露環(huán)境內(nèi)分泌干擾物發(fā)現(xiàn), 母鼠孕期暴露擬除蟲菊酯類農(nóng)藥會引起仔鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡率增加；暴露阻燃劑BDE-153會誘導(dǎo)大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡[6]。研究人類數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，EEDs的暴露與孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙、整體發(fā)育遲緩、智力障礙、溝通障礙和未指明的神經(jīng)發(fā)育障礙之間存在關(guān)聯(lián)[7]。低甲狀腺素血癥通常是由于多種因素引起的，例如輕度缺碘、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物或某些甲狀腺疾病。嚙齒動物模型提供了由母親低甲狀腺素血癥引起的神經(jīng)發(fā)育損傷的直接證據(jù)，包括樹突狀和軸突生長受限，神經(jīng)異常位置和突觸功能改變。明確的證據(jù)表明，母親甲狀腺球蛋白過低會導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育受到負面影響，增加后代產(chǎn)生認知缺陷和精神運動發(fā)育不良的風(fēng)險[8]。因此有足夠的數(shù)據(jù)證明，暴露于某些內(nèi)分泌干擾物是神經(jīng)發(fā)育障礙出現(xiàn)的危險因素。

2.2 EEDs在生殖和發(fā)育系統(tǒng)的毒害作用

EEDs會干擾組織和器官發(fā)育及相關(guān)功能，影響生殖系統(tǒng)的正常功能，嚴重危害人類健康。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在過去的50 a，在工業(yè)化世界的大部分地區(qū)，前列腺癌和睪丸癌、睪丸下降和男性生殖器解剖畸形的發(fā)病率增加，精子質(zhì)量穩(wěn)步下降。這與干擾正常荷爾蒙作用的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)（特別是EEDs）的存在增加有關(guān)。對于男性，前列腺和睪丸的正常發(fā)育及維持在很大程度上取決于局部作用和循環(huán)激素的調(diào)節(jié)，EEDs會影響精子的形成和精液質(zhì)量，以及精子的生成，最終降低生育能力[9]。對于女性，會影響子宮發(fā)育和生殖相關(guān)基因的表達水平，最終降低生育能力和胎兒的正常發(fā)育。例如，暴露于EEDs與女性生殖功能障礙（子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征和不孕癥）和乳腺癌風(fēng)險或進展有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)境EEDs能夠克服胎盤屏障，并且還到達分配用于控制生命機能的基底神經(jīng)節(jié)。由于暴露潛伏期、化學(xué)物質(zhì)的混合、劑量反應(yīng)動力學(xué)和長期潛伏性造成的環(huán)境損害的復(fù)雜性，EEDs的負面健康結(jié)果可能通過種系表觀遺傳修飾傳給了后代，并導(dǎo)致種群的衰落。2014年至2017年間，對84名兒科患者進行了病例對照研究，其中包括42名患有未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤或生殖器瘤的受試者，以及42名患有肺炎或創(chuàng)傷的對照。研究證實，孕期孕婦暴露于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與小兒生殖細胞腫瘤有關(guān)[10]。因此，與生殖和發(fā)育系統(tǒng)有關(guān)的不利影響是環(huán)境污染的主要關(guān)切。

2.3 EEDs誘導(dǎo)代謝紊亂

EEDs能夠影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，可以模仿或拮抗激素分子，它們在環(huán)境中具有抗降解性，因此具有生物持久性。研究顯示，EEDs可能通過影響免疫細胞群的數(shù)量和功能、干擾碘的轉(zhuǎn)運、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激等方式引發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，且具有劑量及時間效應(yīng)。長期暴露于其中一些EEDs對甲狀腺功能產(chǎn)生有害影響，會增加患上內(nèi)分泌干擾素的風(fēng)險，對甲狀腺功能產(chǎn)生有害影響。胚胎時期對這些EEDs產(chǎn)品的敏感性最高，因此在孕婦、幼兒和青春期使用時要格外小心。研究結(jié)果表明，短期暴露于EEDs會顯著影響斑馬魚的甲狀腺功能，但主要的毒性作用將在下丘腦-垂體水平發(fā)揮，從而建立了中樞性甲狀腺功能減退癥模型。EEDs已被廣泛證明會導(dǎo)致個體肥胖和代謝紊亂，包括肥胖和2型糖尿病。內(nèi)分泌紊亂與骨骼疾病有關(guān)。骨質(zhì)疏松癥是一種在骨礦物質(zhì)密度和骨量減少時發(fā)生的骨疾病。它影響所有種族和民族的女性和男性，導(dǎo)致骨骼虛弱和骨折的風(fēng)險增加。在過去的幾十年里，肥胖癥的患病率顯著增加。最近的證據(jù)表明，干擾內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)，例如鹵代芳烴，可能會擾亂內(nèi)源性激素調(diào)節(jié)，并改變涉及體重穩(wěn)態(tài)的其他機制，可能導(dǎo)致脂肪組織體積增加進而體重增加[11]。總結(jié)得出，EEDs可能通過改變生理控制機制對人類和環(huán)境健康產(chǎn)生不利影響。

2.4 EEDs促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

EEDs能夠模仿雌激素作用，促進癌細胞的進展，并增加正常細胞對致癌事件的易感性。EEDs最近被確定為與包括惡性腫瘤在內(nèi)的各種人類疾病相關(guān)的危險因素。經(jīng)研究表明，EEDs暴露是心血管疾病的危險因素，長期接觸EEDs會影響人類心血管健康。人類流行病學(xué)研究和實驗動物數(shù)據(jù)強烈表明，具有雌激素活性的EEDs可能參與了乳腺癌的發(fā)病率上升，乳腺癌是世界上最常見的癌癥。從15 a以來的幾份報告中可知，包括有機氯農(nóng)藥在內(nèi)的持久性有機化合物的血液或腫瘤周圍脂肪組織水平與乳腺癌風(fēng)險呈正相關(guān)[11]。此外，胎兒或圍生期EEDs會引起嚙齒動物成年乳腺的惡變，還可能會改變男性生殖系表觀基因組，并隨后促進跨代成人發(fā)病，導(dǎo)致男性生殖道畸形、精子質(zhì)量下降、多種腫瘤和體重改變的發(fā)生率增加，引起睪丸異常、前列腺疾病、腎臟疾病、免疫異常和腫瘤發(fā)展[12]。睪丸癌是年輕成年男性中最常見的惡性腫瘤，其病因是多因素的，但環(huán)境中的EEDs在該腫瘤的起源和發(fā)展中起著重要原因。

3 結(jié)束語

環(huán)境激素對人類的危害大致可分為四類，分別是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、生殖和發(fā)育危害、內(nèi)分泌毒性和腫瘤等癌癥風(fēng)險。環(huán)境激素對環(huán)境和生物體及人類健康均造成了危害，因此，有必要繼續(xù)探索環(huán)境激素作用的機制理論，為可能降低其對人體的風(fēng)險提供一些參考。