趙 燕

（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州 318000）

在化學(xué)合成類(lèi)原料藥工藝研發(fā)中，起始物料如何進(jìn)行合理的選擇和論證是合成工藝研發(fā)人員首先需要考慮的問(wèn)題。既然如此，研發(fā)人員對(duì)哪類(lèi)物料才是起始物料，即起始物料的基本定義和選擇要有一定的了解和認(rèn)知。起始物料 (SM: starting material) 是指一種原料、中間體或原料藥，用來(lái)生產(chǎn)另一種原料藥，以重要結(jié)構(gòu)片段結(jié)合進(jìn)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)中；此類(lèi)物料可能在市場(chǎng)上有銷(xiāo)售、能夠通過(guò)商業(yè)合同或供貨協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由原料藥生產(chǎn)廠家自行生產(chǎn)；具有明確的物理化學(xué)性質(zhì)、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)控制策略。以上是根據(jù)ICH Q7、Q11[1]以及國(guó)際主要藥政市場(chǎng)指南梳理的合成類(lèi)原料藥起始物料的基本定義。起始物料如何合理地定義和選擇，ICH Q11指南中給出了一套基礎(chǔ)的選擇原則，并提供了一定的科學(xué)指導(dǎo)，但具體到某一個(gè)原料藥的起始物料如何合理地選擇，因產(chǎn)品工藝路線和背景信息的差異，不可能從指南中找到一個(gè)固定答案，故起始物料如何選擇依然成了一個(gè)仁者見(jiàn)仁、智者見(jiàn)智的熱門(mén)爭(zhēng)議話題?；诖耍疚膶⒁訧CH Q11指南為基礎(chǔ)，并結(jié)合多年原料藥國(guó)際注冊(cè)的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)展開(kāi)對(duì)合成類(lèi)原料藥起始物料如何合理定義和選擇的科學(xué)探討。

1 起始物料合理選擇重要意義

在合成類(lèi)藥品從研發(fā)開(kāi)始到成功上市的整個(gè)生命周期中，起始物料合理定義和正確選擇一直占有舉足輕重的地位，如下所述。

1）工藝研發(fā)階段：研發(fā)工作從起始物料的正確選擇開(kāi)始。

2）大生產(chǎn)階段：GMP管理要求從起始物料的引入開(kāi)始。

3）原料藥注冊(cè)階段：注冊(cè)文件工藝描述從起始物料的引入開(kāi)始。

4）制劑注冊(cè)階段：起始物料定義不準(zhǔn)確，制劑文件將被拒收[2]。

5）注冊(cè)批準(zhǔn)后階段：變更控制從起始物料的引入開(kāi)始。

因原料藥合成路線過(guò)短或原起始物料化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，被國(guó)外藥政官方提了缺陷信要求原料藥合成路線前移，重新定義起始物料，則將對(duì)原料藥GMP生產(chǎn)起點(diǎn)和國(guó)外注冊(cè)文件內(nèi)容產(chǎn)生重大影響，同時(shí)也可能對(duì)關(guān)聯(lián)制劑產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)進(jìn)度產(chǎn)生負(fù)面的影響。

因原起始物料需要按照中間體管理，原料藥廠家勢(shì)必面臨以下問(wèn)題。

（1）GMP資質(zhì)：原起始物料廠家是否具備中間體GMP資質(zhì)要求？如不具備，需要尋找其他有GMP資質(zhì)的中間體廠家，并進(jìn)行中間體新供應(yīng)商的變更上報(bào)。

（2）資料保密：原起始物料廠家是否愿意按照中間體的要求提供詳細(xì)的工藝資料和質(zhì)量文件支持原料藥的國(guó)外注冊(cè)工作？如中間體廠家不愿意直接提供詳細(xì)資料給原料藥廠家，是否愿意配合原料藥廠家申報(bào)中間體國(guó)外市場(chǎng)注冊(cè)文號(hào)或是否愿意配合直接送交中間體的英文資料到國(guó)外官方？如以上方式都不可行，則需要尋找其他有資質(zhì)并愿意配合原料藥國(guó)外注冊(cè)的中間體廠家，同樣需進(jìn)行中間體新供應(yīng)商的變更上報(bào)。

（3）雜質(zhì)研究：新定義起始物料引入的各類(lèi)雜質(zhì)，尤其是基因毒性雜質(zhì)、亞硝銨雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑等，需進(jìn)行評(píng)估、研究、并制定合理的控制策略。

如以上信息補(bǔ)充工作無(wú)法按照官方缺陷信要求的回復(fù)時(shí)限要求按期完成，原料藥廠家需要向國(guó)外藥政官方申請(qǐng)延期回復(fù)缺陷信函或者主動(dòng)申請(qǐng)退審注冊(cè)文件。原料藥注冊(cè)文件的審評(píng)如出現(xiàn)以上這種情況，勢(shì)必會(huì)對(duì)制劑注冊(cè)項(xiàng)目的審評(píng)周期造成重大影響：制劑文件審評(píng)周期延長(zhǎng)或直接被官方拒收。

2 基于ICH Q11探討起始物料選擇問(wèn)題

2.1 國(guó)際藥政市場(chǎng)認(rèn)可度介紹

ICH Q11指南主要用于指導(dǎo)原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)，于2012年05月01日批準(zhǔn)實(shí)施。該文件是目前關(guān)于合成類(lèi)原料藥起始物料如何進(jìn)行選擇和論證方面最全面、最權(quán)威的指南，對(duì)如何選擇起始物料和原料藥國(guó)際注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提交哪些起始物料信息提供了積極指導(dǎo)，目前已被世界主要藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可采納。

2.2 起始物料合理選擇決策樹(shù)

起始物料選擇決策樹(shù)分為兩個(gè)部分。第一部分主要關(guān)注起始物料化學(xué)結(jié)構(gòu)，如圖1所示；第二部分主要關(guān)注起始物料雜質(zhì)控制策略，如圖2所示。

圖1 起始物料選擇決策樹(shù)第一部分

圖2 起始物料選擇決策樹(shù)第二部分

2.2.1 決策樹(shù)第一部分重點(diǎn)內(nèi)容解析[3]

是否有確定理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)？主要是針對(duì)有文獻(xiàn)報(bào)道、能夠進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證實(shí)驗(yàn)和解析的化合物、非溶液狀態(tài)的化合物 (如分離中間體一般處于溶液狀態(tài)，是一個(gè)混合物，不能開(kāi)展化學(xué)結(jié)構(gòu)確認(rèn)的實(shí)驗(yàn)和解析，故不適合作為起始物料)。

是否構(gòu)成原料藥重要結(jié)構(gòu)片段？ICH Q11初衷主要是指導(dǎo)業(yè)界用于區(qū)分起始物料和其他簡(jiǎn)單的物料，所以用來(lái)成鹽、成酯的簡(jiǎn)單酸或簡(jiǎn)單堿、或其他簡(jiǎn)單有機(jī)物，則應(yīng)為試劑，不是起始物料。起始物料是指分子結(jié)構(gòu)對(duì)原料藥分子的藥理活性有貢獻(xiàn)或是有重要意義的部分，但有時(shí)候也被研發(fā)人員或注冊(cè)申報(bào)人員錯(cuò)誤地理解為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，這時(shí)候可能就會(huì)因?yàn)槠鹗嘉锪匣瘜W(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜而被官方要求原料藥合成路線前移。綜上所述，企業(yè)研發(fā)人員或注冊(cè)申報(bào)人員要理解重要結(jié)構(gòu)片段的實(shí)質(zhì)要求和實(shí)際含義，知悉這是一個(gè)相對(duì)的概念，才能把起始物料和其他試劑、催化劑、溶劑、中間體進(jìn)行準(zhǔn)確區(qū)分。

是否廣泛用于非藥物市場(chǎng)[4]？對(duì)這一條做出正確判斷的前提，首先要理解什么是非藥物市場(chǎng)。非藥物性市場(chǎng)是指用于藥品生產(chǎn)的數(shù)量只占該化合物總市場(chǎng)份額的一小部分，如某化合物已作為商品在食品、化妝品等市場(chǎng)使用多年，則可認(rèn)為是來(lái)自非藥物性市場(chǎng)，此類(lèi)化合物可認(rèn)為質(zhì)量安全，故來(lái)自非藥物市場(chǎng)的起始物料不需要進(jìn)行雜質(zhì)控制策略的詳細(xì)論證。

2.2.2 決策樹(shù)第二部分重點(diǎn)內(nèi)容解析

什么情況下是影響原料藥雜質(zhì)譜？根據(jù)ICH Q11的解釋?zhuān)捍笥贗CH Q3A鑒別限的有機(jī)雜質(zhì)；大于30% ICH M7限度的基因毒性雜質(zhì)；大于10% ICH Q3C限度的2類(lèi)有機(jī)溶劑等。

（1）起始物料上游工藝是否需嚴(yán)格控制或包含一些特定單元操作？指的是比較窄的工藝操作參數(shù)范圍、增加特定的純化步驟等，這些步驟往往包含關(guān)鍵工藝參數(shù)，故起始物料合成路線需前移。

（2）是否僅產(chǎn)生頑固性雜質(zhì)？頑固性雜質(zhì)的限定條件：在既定起始物料至少前一步化學(xué)合成產(chǎn)生，且這些步驟沒(méi)有其他影響原料藥的雜質(zhì)產(chǎn)生。

（3）合成路線是否短？到底幾步合成反應(yīng)路線才合適，沒(méi)有固定的答案。需要具體產(chǎn)品具體分析，但需注意對(duì)于未分離中間體步驟，因沒(méi)有雜質(zhì)去除機(jī)會(huì)，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)不能算是一步化學(xué)合成反應(yīng)。最后一步成簡(jiǎn)單鹽的步驟，因沒(méi)有共價(jià)鍵的產(chǎn)生，也不能算是一步化學(xué)合成反應(yīng)。

2.3 起始物料選擇的基本原則

起始物料選擇基本原則解讀如下。這六個(gè)基本原則相輔相成，缺一不可。在起始物料合理性論證時(shí)，不能僅針對(duì)某一個(gè)原則展開(kāi)詳細(xì)論述，而忽略其他原則，

（1）化學(xué)反應(yīng)的每一個(gè)分支都要進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)是否有一個(gè)或多個(gè)起始物料。

（2）起始物料應(yīng)有確定的物理化學(xué)性質(zhì)和立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。未分離的中間體處于溶液的狀態(tài)或混合物的狀態(tài)，無(wú)法進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證，從這個(gè)方面來(lái)說(shuō)不能作為起始物料。

（3）起始物料化學(xué)結(jié)構(gòu)是構(gòu)成原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的顯著片段。

（4）工藝前端物料屬性和操作條件的變更對(duì)最終原料藥成品質(zhì)量影響較小。工藝前端的雜質(zhì)更易去除。因此起始物料離原料藥的工藝步驟距離越長(zhǎng)，起始物料所帶來(lái)的雜質(zhì)殘留到成品的風(fēng)險(xiǎn)越低，但同時(shí)也要綜合考慮企業(yè)的GMP生產(chǎn)成本，并不是生產(chǎn)工藝越長(zhǎng)越好。

（5）應(yīng)有足夠的工藝描述(通常包括多個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟)，以了解工藝變化對(duì)雜質(zhì)形成和去除的影響。

（6）影響雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟一般應(yīng)包含在工藝描述中。如原定起始物料合成路線影響原料藥成品雜質(zhì)譜，且這些雜質(zhì)不全是頑固性雜質(zhì)，則合成路線需前移，重新按照以上六個(gè)基本原則選擇新的起始物料。原料藥生產(chǎn)廠家應(yīng)對(duì)起始物料帶來(lái)的雜質(zhì)有全面準(zhǔn)確的了解，并采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行殘留研究，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)化學(xué)反應(yīng)及原料藥質(zhì)量的影響制訂合理的控制策略。

起始原料的選擇除了應(yīng)符合以上基本指導(dǎo)原則的要求外，企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行中還需考慮以下因素：起始原料是否有穩(wěn)定的、能滿(mǎn)足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源；起始物料供應(yīng)商是否有較完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系；是否能與原料藥生產(chǎn)廠家建立良好的溝通與協(xié)作，例如，起始原料工藝或質(zhì)量控制有變更，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠家，以便原料藥或制劑廠家及時(shí)進(jìn)行變更評(píng)估和注冊(cè)申報(bào)。

3 起始物料合理選擇的實(shí)戰(zhàn)應(yīng)用

在原料藥國(guó)際注冊(cè)主文件 (DMF:Drug Master File) 3.2.S.2.3物料章節(jié)需要對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行論證。根據(jù)原料藥國(guó)際市場(chǎng)注冊(cè)指南要求并結(jié)合多年實(shí)際注冊(cè)工作經(jīng)驗(yàn)，建議從以下方面進(jìn)行起始物料選擇是否合理的評(píng)估和論證。

3.1 起始物料基本信息

（1）化學(xué)名稱(chēng)：IUPAC命名。

（2）立體化學(xué)結(jié)構(gòu)式：需體現(xiàn)手性中心。

（3）CAS NO.：按需書(shū)寫(xiě)。

（4）廠家信息：體現(xiàn)實(shí)際的生產(chǎn)場(chǎng)地，不能是辦公地點(diǎn)。

3.2 合成路線信息展示

起始物料合理選擇論證時(shí)，工藝路線書(shū)寫(xiě)請(qǐng)參考圖3 (來(lái)自ICH Q11 Q&A)，書(shū)寫(xiě)注意事項(xiàng)：

圖3 ICH Q11起始物料論證合成路線書(shū)寫(xiě)格式

（1）標(biāo)識(shí)出每個(gè)化合物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)式

（2）標(biāo)識(shí)出每個(gè)工藝步驟中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)

（3）標(biāo)識(shí)出原料藥的雜質(zhì)譜

3.3 起始物料選擇論證

依據(jù)ICH Q11指南對(duì)起始物料如何合理選擇展開(kāi)論證?；谄鹗嘉锪线x擇六大基本原則和決策樹(shù)展開(kāi)合理性論證，六條原則相輔相成，缺一不可。

原料藥廠家在起始物料選擇論證的過(guò)程中可能遇到以下幾種情況，如有問(wèn)題按需整改后才能安排注冊(cè)申報(bào)：

（1）既定起始物料同時(shí)滿(mǎn)足六大基本原則，則推薦定義為起始物料，可開(kāi)展后續(xù)的研究和注冊(cè)工作。

（2）既定起始物料已在非藥用市場(chǎng)廣泛使用，則推薦定義為起始物料，可開(kāi)展后續(xù)的研究和注冊(cè)工作。

（3）既定起始物料如不能同時(shí)滿(mǎn)足以上六大基本原則，需根據(jù)起始物料其他情況論證，支持既定起始物料定義是否合理。例如，既定起始物料有有效的DMF或CEP，可以考慮作為原料藥起始物料，可開(kāi)展后續(xù)的研究和注冊(cè)工作。

（4）需要重新定義起始物料，工藝路線前移，既定起始物料升級(jí)為中間體。原起始物料供應(yīng)商資質(zhì)如無(wú)法滿(mǎn)足GMP要求，需尋找其他有資質(zhì)的合格中間體供應(yīng)商。以上工作完善后再開(kāi)展后續(xù)的研究和注冊(cè)工作，否則等被官方要求路線前移而企業(yè)還沒(méi)有做好應(yīng)對(duì)措施，將面臨非常被動(dòng)的局面。

4 結(jié)束語(yǔ)

國(guó)際藥政市場(chǎng)對(duì)合成類(lèi)原料藥起始物料選擇合理性的審評(píng)越來(lái)越嚴(yán)格，ICH Q11指南的符合性是合成類(lèi)原料藥進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的敲門(mén)磚。原料藥廠家一定要清楚國(guó)外藥政官方在起始物料合理性審評(píng)時(shí)想看到什么？綜上所述歸納兩點(diǎn)：原料藥合成路線長(zhǎng)短合適，雜質(zhì)控制策略恰當(dāng)充分。合成路線長(zhǎng)短和雜質(zhì)控制策略相輔相成，相得益彰。如起始物料的選擇同時(shí)滿(mǎn)足以上這兩點(diǎn)，原料藥國(guó)際注冊(cè)過(guò)程中基本不會(huì)收到官方針對(duì)起始物料提出重大缺陷信函，例如起始物料前移。在起始物料合理選擇的前提下，才能使得原料藥和制劑的國(guó)外市場(chǎng)注冊(cè)審評(píng)順利獲批，產(chǎn)品早日出口上市。