吳 雙 呂智楨 周星辰 黃玉波 利 濤 呂立江

腰椎間盤(pán)突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是一種腰椎間盤(pán)退行性改變后進(jìn)而以腰腿疼為主要表現(xiàn)的疾病[1]，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高且呈低齡化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活和工作[2-3]。當(dāng)前磁共振成像（MRI）已成為臨床影像學(xué)檢查椎間盤(pán)及其周?chē)浗M織的常見(jiàn)手段，在LDH 診斷中發(fā)揮重要作用[4]。而影像學(xué)研究多傾向于腰椎局部的掃描分析，在實(shí)際臨床中部分LDH 患者癥狀嚴(yán)重程度與影像學(xué)特征未完全相符，且腦代謝物影響LDH 的機(jī)制尚不清楚[5]。因此開(kāi)展新的影像學(xué)研究實(shí)現(xiàn)LDH 影像探查與臨床情況的一致性尤為重要。

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）主要應(yīng)用于研究腦組織生理和疾病的生化改變以及人體細(xì)胞代謝的病理生理改變。在許多疾病中，代謝改變先于病理形態(tài)改變，而MRS 對(duì)于代謝改變的敏感性高，故能檢測(cè)早期病變。已有研究證實(shí)，氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）對(duì)LDH 早期診斷、追蹤療效及評(píng)估預(yù)后具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可指導(dǎo)LDH患者個(gè)性化的臨床診療[6]，且對(duì)研究LDH 的生理病理機(jī)制具有重要意義。因此本文就LDH 患者腦代謝物MRS 研究進(jìn)行綜述。

1 MRS 基本原理

MRS 是利用不同電化學(xué)環(huán)境下原子核的共振頻率發(fā)生偏移，經(jīng)過(guò)傅立葉變換后，形成按頻率-信號(hào)強(qiáng)度分布的譜線，通過(guò)某些物質(zhì)在特定頻率產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度來(lái)判斷該物質(zhì)的濃度[7]。目前，可用于MRS檢查的原子核主要有1H、31P 等，其中，以1H 應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前，MRS 可檢測(cè)腦內(nèi)多種代謝物，如：N-乙酰天門(mén)東冬氨酸（NAA）、肌酸、膽堿、脂質(zhì)、乳酸、肌醇等，這些代謝物的含量都代表了腦功能不同程度的變化或損傷。MRS 主要的優(yōu)勢(shì)在于可以體現(xiàn)出感興趣區(qū)組織的化學(xué)信號(hào)改變特點(diǎn)。由于MRS 譜線中看到不同的峰線，通過(guò)觀察峰線的高低以及比值的變化，進(jìn)而提示相應(yīng)腦區(qū)細(xì)胞組成結(jié)構(gòu)的改變。可見(jiàn)，應(yīng)用MRS 技術(shù)研究疾病，可從傳統(tǒng)意義上將結(jié)構(gòu)維度上升為深入剖析疾病本質(zhì)的分子生物學(xué)維度。

2 MRS 檢測(cè)LDH 患者的相關(guān)腦區(qū)常見(jiàn)代謝物及意義

2.1 乳 酸 乳酸是無(wú)氧糖酵解的最終產(chǎn)物，因此可以反映大腦中的能量平衡狀態(tài)以及局部細(xì)胞的活動(dòng)性。乳酸的蓄積不僅是椎間盤(pán)源性疼痛的原因之一，而且會(huì)影響椎間盤(pán)退變程度并成為導(dǎo)致LDH 的重要因素[8]。通過(guò)評(píng)估分析乳酸的濃度水平變化可預(yù)測(cè)椎間盤(pán)退變情況，有助于對(duì)于椎間盤(pán)源性下腰痛進(jìn)行早期診斷、選擇干預(yù)方式以及療效追蹤。

Zwart 等[9]研究通過(guò)1H-MRS 掃描，腰痛患者與健康受試者比較，葡萄糖、乳酸和丙酮酸水平顯著降低，而患者被細(xì)分為是否有椎間盤(pán)突出時(shí)，椎間盤(pán)突出組的數(shù)值較低，從而表明LDH 伴有腰痛的患者乳酸代謝活性水平更高。Radek 等[10]的一項(xiàng)機(jī)制研究證實(shí)，Pfirrmann 分級(jí)（椎間盤(pán)退變程度）與乳酸等代謝物濃度呈正相關(guān)。同時(shí)，Chen 等[11]利用代謝組學(xué)和生化方法等綜合方法，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）的激活促進(jìn)了葡萄糖代謝和乳酸的產(chǎn)生，從而誘發(fā)髓核細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致椎間盤(pán)變性而發(fā)生LDH。

綜合以上文獻(xiàn)提示，LDH 患者的椎間盤(pán)突出或退變程度與乳酸代謝水平有顯著相關(guān)性，可能是由于誘導(dǎo)了髓核細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致椎間盤(pán)退變，在急慢性損傷的作用下，腰椎間盤(pán)破裂，髓核突出，引起一系列腰部及下肢疼痛的癥狀。雖然目前還無(wú)法探明關(guān)于乳酸濃度的變化規(guī)律與年齡、性別、疼痛持續(xù)時(shí)間與程度、治療情況的關(guān)系，但LDH 患者乳酸變化水平能在一定程度上反映椎間盤(pán)退變程度，成為今后研究繼續(xù)探索的有效觀察目標(biāo)。

2.2 膽 堿 膽堿復(fù)合物反映腦內(nèi)的總膽堿量，是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，參與細(xì)胞膜的合成和蛻變，從而反映細(xì)胞膜的更新。膽堿代謝物代表了神經(jīng)元膜的健康，其變化反映了神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]。

Didehdar 等[13]做的一項(xiàng)RCT，通過(guò)1H-MRS 評(píng)估脊柱推拿手法操作前后腦代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)操作后丘腦、前扣帶回（ACC）和體感皮層（SSC）腦區(qū)的NAA 和膽堿濃度改變，從而緩解慢性腰痛患者的疼痛和功能障礙；Zhao 等[14]通過(guò)1H-MRS 檢測(cè)慢性腰痛患者不同腦區(qū)的神經(jīng)化學(xué)變化，顯示右側(cè)SSC 區(qū)域膽堿顯著降低。兩研究提示膽堿的降低可能是誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的潛在因素，能夠有效緩解慢性腰痛患者的癥狀，是判斷慢性腰痛患者預(yù)后的主要觀察靶點(diǎn)。

2.3 NAA NAA 是神經(jīng)元內(nèi)標(biāo)記物。在成熟的神經(jīng)元中，NAA 可以反映神經(jīng)元的活性，是神經(jīng)元密度和生存的標(biāo)志，其含量反映神經(jīng)元的功能狀況。有研究說(shuō)明NAA 是反映神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性的神經(jīng)生化標(biāo)記物[15]。

Jiang 等[16]發(fā)現(xiàn)推拿可降低外周損傷性C 纖維的活性水平，并增加NAA/肌酐水平，證明了在不涉及組織損傷的情況下，推拿在大鼠后腿疼痛模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Didehdar 等[13]的研究中，應(yīng)用脊柱推拿手法治療組ACC 區(qū)域的NAA 水平顯著低于假手術(shù)組，而在治療5 周后的治療組ACC 區(qū)域中NAA 水平增加以及治療組丘腦、腦島和背外側(cè)前額葉（DLPFC）中的NAA 水平顯著高于假手術(shù)組。Gussew等[17]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性腰痛患者前島葉和ACC 中也觀察到NAA 的減少。三種不同實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究均提示：在慢性腰痛患者的各腦區(qū)觀察到NAA 減少，而推拿手法不僅對(duì)于各腦區(qū)調(diào)控下的腰痛能夠起到一定的治療作用，可能還有助于促進(jìn)該腦區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。

Grachev 等[18]的一項(xiàng)腦化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性下腰痛患者前額葉皮層（PFC）NAA 和葡萄糖含量減少，并認(rèn)為NAA 可能是大腦中神經(jīng)元損失比結(jié)構(gòu)MRI更敏感的標(biāo)志物，而PFC 中NAA 的缺失可以被視作慢性疼痛的標(biāo)志；研究者認(rèn)為，是由疼痛處理腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的永久增強(qiáng)所形成的神經(jīng)退行性過(guò)程而導(dǎo)致。Sharma 等[19]發(fā)現(xiàn)，慢性下腰痛患者初級(jí)體感覺(jué)皮層的NAA 水平下降，提出1H-MRS 方法可用于量化慢性疼痛的相關(guān)腦代謝物變化，從而增加該臨床過(guò)程的認(rèn)識(shí)。郭俊唐[20]圍繞慢性腰痛患者腦化學(xué)異常開(kāi)展的MRS 研究結(jié)果表明：（1）PFC 的NAA 和葡萄糖的耗竭可作為慢性疼痛的標(biāo)志；（2）腦1H-MRS 檢查將有助于慢性腰痛的診斷、決定手術(shù)或非手術(shù)治療以及判斷預(yù)后。

以上多項(xiàng)研究結(jié)論均提示NAA 水平與疼痛呈負(fù)相關(guān)；丘腦NAA 濃度的變化被認(rèn)為是慢性疼痛的病理標(biāo)志，其濃度改變?cè)诼蕴弁吹恼{(diào)控中起重要作用，為通過(guò)NAA 水平間接評(píng)估LDH 提供了客觀證據(jù)。但不同點(diǎn)在于體現(xiàn)NAA 顯著差異的腦區(qū)范圍廣泛，仍需繼續(xù)深入挖掘是否有靶點(diǎn)腦區(qū)的顯著差異體現(xiàn)。

3 MRS 檢測(cè)LDH 相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)水平及意義

谷氨酸和γ-氨基丁酸分別是主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，二者共同參與并介導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)調(diào)控。

3.1 谷氨酸 谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，已被認(rèn)為與疼痛調(diào)控密切相關(guān)[21]。大腦谷氨酸代謝水平的變化可能在慢性下腰痛中樞機(jī)制的病理過(guò)程中起重要作用[6]。過(guò)量的谷氨酸會(huì)引起興奮毒性和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，因此在產(chǎn)生疼痛的過(guò)程中具有不可或缺的作用[22]。

Didehdar 等[13]研究證實(shí)，谷氨酸水平降低是由于疼痛感知時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)傳遞受損，同時(shí)驗(yàn)證了Benke[21]的觀點(diǎn)，持續(xù)增強(qiáng)的谷氨酸活性可能導(dǎo)致興奮性毒性神經(jīng)元損傷，提示由于不同原因和程度的持續(xù)疼痛誘導(dǎo)谷氨酸活性異常，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或功能障礙；但從代謝改變的優(yōu)先性而言，谷氨酸活性異?？赡茏钕瘸霈F(xiàn)調(diào)控疼痛作用障礙。

目前已有MRS 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的ACC和枕葉皮層組織的谷氨酸水平顯著增高，而谷氨酸在調(diào)節(jié)情緒過(guò)程中起重要作用[23]。LDH 患者常伴隨不良情緒出現(xiàn)，更甚者影響生活，推拿能夠緩解LDH引起的不良情緒[24]，可能是由于推拿通過(guò)降低谷氨酸水平，改善不良情緒影響，從而成為治療LDH 的潛在原因之一。

Gussew 等[17]利用1H-MRS 可評(píng)估非特異性慢性下腰痛患者出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝變化，以探索慢性疼痛表現(xiàn)的機(jī)制。而Hertz[25]證實(shí)，谷氨酸在患者ACC 中的顯著降低可能是由于持續(xù)疼痛導(dǎo)致興奮性神經(jīng)傳遞的改變?；裘绲萚26]使用1H-MRS 發(fā)現(xiàn)，推拿可能調(diào)節(jié)了腦后扣帶回谷氨酸復(fù)合物的代謝，改善慢性下腰痛的神經(jīng)功能。

盡管目前樣本量相對(duì)較小，腰痛患者的疼痛感知的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度不同，但觀察到幾種腦代謝物的變化，這些變化可能被用作評(píng)估慢性疼痛疾病的診斷標(biāo)志物。尤其是患者谷氨酰胺和谷氨酸濃度的降低表明由于疼痛感知時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)傳遞紊亂。此外，在各項(xiàng)研究中觀察到的形態(tài)學(xué)變化，結(jié)合代謝細(xì)胞密度標(biāo)記物的改變，表明細(xì)胞水平上的重組過(guò)程，也可用于改進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中慢性疼痛相關(guān)變化的診斷評(píng)估。

3.2 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸是一種主要的腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛參與大腦皮層活動(dòng)的調(diào)控，具有調(diào)控和感知疼痛的作用。MEGA-PRESS（MEscher-GArwood point resolved spectroscopy）作為一項(xiàng)特殊的MRS 技術(shù)，可被用于量化疼痛引起的γ-氨基丁酸濃度變化[27]。

Benson 等[28]的一項(xiàng)谷氨酸和γ-氨基丁酸機(jī)制研究與Kupers 等[29]研究結(jié)果不謀而合，前者通過(guò)發(fā)現(xiàn)單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁藥苯肼可抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，并提高腦和脊髓的γ-氨基丁酸水平，有助于抗焦慮、抗抑郁和減輕疼痛的作用，證實(shí)γ-氨基丁酸和谷氨酸是慢性疼痛狀態(tài)的關(guān)鍵特征；而后者首次提供了γ-氨基丁酸在疼痛刺激過(guò)程中在人類(lèi)大腦皮層釋放的證據(jù)。同樣有研究證實(shí)在偏頭痛、鞭狀頭痛與腰痛患者的后扣帶回中γ-氨基丁酸水平顯著升高，發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸水平可以反應(yīng)慢性疼痛的一般機(jī)制[30]。此外，谷氨酸通常與相應(yīng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，γ-氨基丁酸的變化也被認(rèn)為是慢性疼痛的結(jié)果，因此可能被用于更全面地探索與慢性疼痛表現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)起源。

綜上所述，這些研究結(jié)果已經(jīng)揭示了LDH 患者各腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)與LDH 在病理生理學(xué)上的相關(guān)性，未來(lái)應(yīng)研究不同腦區(qū)中具體的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)進(jìn)一步深入完善LDH 腦化學(xué)病理生理機(jī)制。

4 小 結(jié)

MRS 能夠提供較為明確的LDH 患者腦代謝物濃度的信息，是監(jiān)測(cè)疾病引起的代謝變化及跟蹤療效的先進(jìn)技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、定量分析、客觀化等優(yōu)點(diǎn)。以MRS 為切入點(diǎn)提供的客觀可視化研究證據(jù)提示：LDH 患者存在變化的腦區(qū)主要位于DLPFC、ACC、右側(cè)SSC、腦島及丘腦，腰痛的產(chǎn)生可能與這些腦區(qū)的代謝物濃度變化存在顯著的相關(guān)性。

既往的研究存在缺陷：現(xiàn)有研究均存在一定局限性，如樣本量普遍較??；不同性別、年齡、期盼痊愈程度（心理因素）等與腦代謝物及神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性缺乏；不同研究顯示的LDH 患者疼痛相關(guān)的腦區(qū)及其腦代謝產(chǎn)物和神經(jīng)遞質(zhì)差異化較大；腦代謝物與神經(jīng)遞質(zhì)之間的協(xié)同作用調(diào)控疼痛的具體機(jī)制仍不明確。

今后研究的建議：研究需要增加樣本量以保證腦代謝物濃度變化被用作評(píng)估慢性疼痛疾病的診斷標(biāo)志物證據(jù)的客觀性；需要增加研究以明確和統(tǒng)一LDH 患者疼痛相關(guān)的具體腦區(qū)及其腦代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)的差異。研究需要明確LDH 患者腦代謝物是否受到性別、年齡、期盼痊愈程度（心理因素）的影響；需要增加研究不同干預(yù)措施后，LDH 患者腦代謝物濃度變化情況，以為臨床選擇更加清晰、有效的治療手段以及為判斷預(yù)后提供有效依據(jù)。同時(shí)，磁共振波譜的優(yōu)勢(shì)已得到充分彰顯，在今后的MRS 研究應(yīng)用需要得到更多補(bǔ)充，盡快探索LDH 與腦代謝物的關(guān)系、腦代謝物與神經(jīng)遞質(zhì)之間的協(xié)同調(diào)控疼痛的機(jī)制，以期獲得早期診斷、療效追蹤、判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，完善MRS 評(píng)估LDH 患者腦代謝物研究機(jī)制，并且還需要對(duì)指標(biāo)進(jìn)行深入挖掘具體量化，才能夠提供臨床使用診斷和治療。