劉 謙，瞿 菲，李 薇

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占新確診的惡性腫瘤病例的近1/3。其中，激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌最為常見，約占2/3［1］。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一概念的提出及不斷普及，臨床醫(yī)生越來越致力于開發(fā)新的個性化治療方案，并且結(jié)合最新的生物標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）等，以期對乳腺癌患者帶來治療的合理性與收益的最大化［2］。

表觀遺傳調(diào)控機(jī)制不僅在乳腺癌的發(fā)生，更在其發(fā)展以及治療耐藥性的獲得中起重要作用。表觀遺傳學(xué)修飾是指在不改變DNA序列的情況下，基因表達(dá)的可遺傳變化。主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA、核小體定位和基因組印跡等多種形式。乳腺癌核心組蛋白尾部賴氨酸的乙?；腿ヒ阴；悄壳叭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)研究最為廣泛的領(lǐng)域之一。在乳腺癌中，組蛋白乙酰化與基因轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，其改變與癌癥表型密切相關(guān)。此外，乳腺癌細(xì)胞可通過表觀遺傳變化，特別是組蛋白或基因組DNA的異常修飾，對化療藥物產(chǎn)生顯著的耐藥性。組蛋白的乙?；?去乙?；д{(diào)通常導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活以及多種信號通路的功能障礙，從而對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用，而針對這一表觀遺傳修飾途徑的靶向治療將會有極大的應(yīng)用前景。

1 組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）與乳腺癌

基因?qū)用娴母淖兺ǔＪ遣豢赡娴?，然而表觀遺傳學(xué)改變是可逆的，近年來表觀遺傳改變開始被認(rèn)為是癌癥治療和預(yù)后的關(guān)鍵。目前針對乳腺癌有許多HDACi藥物正在展開相關(guān)的臨床研究［3］。其中西達(dá)本胺（Tucidinostat/Chidamide）作為我國自主研發(fā)的一種新型的口服苯甲酰胺（Benzamide）類HDACi而備受關(guān)注。作為一種選擇性HDACi，對于Ⅰ類以及Ⅱb 類組蛋白去乙?；福℉DAC）有著較高的親和力，而對Ⅰ、Ⅱa和Ⅳ類HDAC 則具有較弱的抑制作用。西達(dá)本胺通過表觀遺傳重編程抑制腫瘤生長和調(diào)節(jié)微環(huán)境的多種功能，例如阻滯腫瘤細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）重新表達(dá)以及增強(qiáng)NK 細(xì)胞以及細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的抗腫瘤活性等。2019 年西達(dá)本胺獲批應(yīng)用于聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）用于治療HR 陽性/人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、絕經(jīng)后且經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。另外，西達(dá)本胺聯(lián)合化療以及免疫治療藥物正在三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）人群中被評估，其結(jié)果有望改變晚期乳腺癌的治療現(xiàn)狀。

2 HDACi在ER陽性/HER2陰性乳腺癌中的應(yīng)用

ER是女性乳腺和生殖系統(tǒng)正常發(fā)育所必需的，也是HR陽性乳腺癌的主要驅(qū)動因素［4］。ER信號通過激活癌基因和調(diào)節(jié)控制細(xì)胞存活和增殖的其他細(xì)胞功能來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達(dá)也被證明會影響乳腺癌對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)。乳腺癌細(xì)胞系中，HDAC1的過表達(dá)被認(rèn)為與ERα基因的表達(dá)顯著相關(guān)。在一項(xiàng)基于反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）技術(shù)，并且納入了162例浸潤性乳腺癌的臨床研究中，HDAC1 mRNA 的表達(dá)在50 歲以上的ER 或者PR 陽性患者個體中被發(fā)現(xiàn)顯著升高。在體外實(shí)驗(yàn)中，有研究者發(fā)現(xiàn)通過特定的小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制了HDAC1的表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞系的生長與增殖［5］。

一項(xiàng)探索性研究初步證實(shí)了在HR陽性晚期乳腺癌患者中，西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效以及耐受性良好［6］。此后，一項(xiàng)納入了中國22個中心的絕經(jīng)后ER 陽性且HER2 陰性的晚期乳腺癌患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期ACE 臨床研究中進(jìn)一步評估了這一組合的有效性和安全性［7］。在該Ⅲ期臨床研究中，244 例患者接受西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療，121例接受安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。西達(dá)本胺組的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為7.4個月（95%CI：5.5～7.2個月），安慰劑組則為3.8 個月（95%CI：3.7～5.5 個月）。兩組中最常見的3 或4 級不良事件均為血液系統(tǒng)不良事件，具體為中性粒細(xì)胞減少（51%vs.2%）、血小板減少（27%vs.2%）以及白細(xì)胞減少（19%vs.2%）。

細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）可以獨(dú)立于雌激素激活ER功能，該過程不受抗雌激素治療的抑制，因此細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑也在臨床上被應(yīng)用以抑制ER下游效應(yīng)物如細(xì)胞周期蛋白D1，從而阻止G1至S 的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換過程。盡管CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著改善ER 陽性且HER2 陰性晚期乳腺癌患者的生存，但是對于CDK4/6 抑制劑治療后進(jìn)展的患者卻缺乏一個標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。對于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療失敗的患者，可選的治療方案包括但不限于PI3K抑制劑（依維莫司）、另外一種CDK4/6抑制劑如哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、瑞博西利（Ribociclib）等。

相關(guān)研究表明CDK4/6 抑制劑耐藥性的獲得的主要機(jī)制是CDK6 的擴(kuò)增以及HDAC 的異常激活［8-9］。HDAC1 的異常激活會降低p21 的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，引起乳腺癌細(xì)胞增殖活性增加。此外，p53突變和鼠雙微體2（murine double minute 2，MDM2）擴(kuò)增引起的p53 失活，可導(dǎo)致p21 表達(dá)缺失并發(fā)生CDK4/6 抑制劑耐藥。抑制HDAC表達(dá)可以下調(diào)MDM2的表達(dá)并激活p53，從而引起耐藥細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡［9］。因而，HDACi在機(jī)制上對于原發(fā)及繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥性均有逆轉(zhuǎn)作用，因此可以作為一種靶向藥物與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療。但是在ACEⅢ期臨床研究中，只納入7位曾使用過哌柏西利治療的患者。受到其潛在耐藥機(jī)制不明、當(dāng)時藥物在中國尚未上市等問題的影響，該研究未能納入足量在其他靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥的患者，因此對于CDK4/6 抑制劑等藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥后的療效及安全性的評估資料尚不充分，仍然需要進(jìn)一步的臨床證據(jù)來指導(dǎo)實(shí)踐。

除了西達(dá)本胺，中國人群恩替諾特聯(lián)合依西美坦的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果也在近期公布。該研究特別強(qiáng)調(diào)了CDK4/6 抑制劑和氟維司群這兩大類藥物在研究人群中的既往使用情況。恩替諾特組和安慰劑組的中位PFS分別為6.32個月和3.72個月。兩組間發(fā)生3級及以上的不良事件的例數(shù)及百分比分別為154 例（65.5%）和23例（19.3%）。雖然療效客觀、安全性可控，但是該研究納入的既往使用過CDK4/6 抑制劑的患者比例仍然較少［10］。

西達(dá)本胺及恩替諾特等HDACi 聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療相較于安慰劑顯著改善了HR 陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存，并且大多數(shù)非血液學(xué)不良事件是輕微和可耐受的，但是治療相關(guān)的3～4 級血液學(xué)不良事件卻是一個不可忽視的問題，應(yīng)該對相關(guān)藥物的毒性管理提出更高的要求。

3 HDACi在TNBC的應(yīng)用

TNBC 是一組高度異質(zhì)性并且高度侵襲性的乳腺癌的統(tǒng)稱，其主要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞表面ER、PR以及HER2 分子表達(dá)的缺失，總體生存期有且僅有約1 年，并且對基于蒽環(huán)類和紫杉烷的新輔助化療反應(yīng)較差［11］。許多研究揭示了表觀遺傳學(xué)改變與TNBC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。體內(nèi)外試驗(yàn)表明HDACi不僅在TNBC的抗血管生成、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial mesenchymal transition，EMT）及轉(zhuǎn)移、削弱DNA 損傷的同源基因修復(fù)途徑等多個病理生理過程中發(fā)揮重要作用，并且有增強(qiáng)TNBC 免疫治療療效的潛力［12-14］。在TNBC 小鼠的體外模型中，通過對第Ⅰ類HDAC 抑制劑/賴氨酸特異性去甲基化酶（lysine specific demethylase 1，LSD1）雙重抑制劑4SC-202實(shí)現(xiàn)了對腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的抑制［15］。這些研究提示了HDACi在TNBC治療中的重要價值，其與化療、靶向、免疫、放療等各種治療均可有協(xié)同增效的潛力，有望改變TNBC治療格局。

3.1 HDACi與TNBC免疫治療

由于高度的腫瘤異質(zhì)性，TNBC 患者靶向治療的可行選項(xiàng)少并且效果不顯著。因而，化療成為了一直以來TNBC 患者的主要治療選擇。TNBC 被認(rèn)為是一種“冷”腫瘤，由于缺乏腫瘤特異性抗原，缺乏免疫細(xì)胞浸潤等原因，免疫檢查點(diǎn)陰斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療的反應(yīng)性和有效性受到了極大的限制［16］。如何提高TNBC的免疫原性成為了提高這些患者免疫治療療效的關(guān)鍵。既往研究表明，放療、光動力療法、蒽環(huán)類藥物、奧沙利鉑等治療方法可以增強(qiáng)腫瘤的免疫原性［17］。但是鮮有研究探索表觀遺傳調(diào)控藥物在免疫聯(lián)合治療過程的作用及相關(guān)機(jī)制。

針對于此，有研究者開發(fā)了一個共投遞系統(tǒng)，用于聯(lián)合遞送西達(dá)本胺和程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）特異性阻斷劑BMS-202用來治療TNBC。結(jié)果顯示，無論是在體外實(shí)驗(yàn)還是小鼠體內(nèi)模型中，西達(dá)本胺聯(lián)合PD-L1 阻斷劑都顯示出較單藥治療更顯著的療效，并且呈現(xiàn)劑量依賴性。通過對小鼠模型的流式細(xì)胞分析，同樣可以觀察聯(lián)合治療組內(nèi)樹突狀細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤顯著高于單藥治療及空白對照組［18］。因此，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)了西達(dá)本胺在增強(qiáng)TNBC的免疫原性、改善腫瘤免疫微環(huán)境、增強(qiáng)免疫治療療效方面具有顯著意義，也為西達(dá)本胺在TNBC 人群中聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）治療提供了理論基礎(chǔ)。

隨著臨床研究的推進(jìn)，ICI逐漸在TNBC一線及二線治療中加入，可以觀察到一部分TNBC 患者可以從免疫治療中獲益。在PD-L1抑制劑阿維魯單抗（Avelumab）單藥的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，58例晚期TNBC 患者被納入，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅為5.2%［19］。KEYNOTE-012Ⅰb期臨床研究的結(jié)果顯示在可評估抗腫瘤活性的27例晚期TNBC 患者中，派姆單抗（Pembrolizumab）單藥治療的ORR 為18.5%［20］。此外，Ⅱ期KEYNOTE-086研究顯示派姆單抗治療PD-L1 陽性的晚期TNBC一線治療有效率為21.4%，三線及以上治療的有效率僅為5.3%［21-22］。同樣地，在派姆單抗Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-119 中，免疫單藥治療雖然表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜В窃贠RR、PFS 以及總體生存率（overall survival，OS）等方面均未能顯示出相較既往系統(tǒng)性治療的顯著優(yōu)勢［23］。盡管ICI 單藥治療在TNBC 治療中療效甚微，但是免疫聯(lián)合治療可能會給患者帶來更大獲益。在IMpassion130、KEYNOTE-355 以及TORCHLIGHT 臨床研究中分別評估了晚期TNBC 中阿替利珠單抗（Atezolizumab）、派姆單抗和特瑞普利單抗（Toripalimab）在免疫聯(lián)合化療當(dāng)中的療效，結(jié)果均顯示在一線治療中，晚期TNBC患者可以從ICI 聯(lián)合化療中顯著獲益［24-26］。表觀遺傳調(diào)控是調(diào)節(jié)腫瘤與其免疫微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵機(jī)制之一。組蛋白的修飾過程已被證明在重塑腫瘤免疫微環(huán)境的過程中至關(guān)重要［27］。以此為理論基礎(chǔ)，靶向表觀遺傳修飾物的藥物治療也許是能夠提高免疫治療反應(yīng)的可行途徑之一［28］。

盡管一系列臨床前研究顯示了HDACi 聯(lián)合免疫治療在TNBC 中有可觀的療效，但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻令人失望。受制于有限的療效及難以耐受的藥物不良反應(yīng)，相當(dāng)一部分臨床試驗(yàn)不得不被迫停止，只有少數(shù)還在開展［29］。除了西達(dá)本胺，其他HDACi 如恩替諾特、貝利司他（Belinostat）和帕比司他（Panobinostat）與ICI 聯(lián)合治療TNBC 的部分臨床研究仍然在進(jìn)行中。本文總結(jié)了既往臨床試驗(yàn)失敗的可能原因。首先，這些臨床試驗(yàn)納入的患者樣本量有限，也未能在選定的人群中進(jìn)行治療，因此也缺乏能夠更加精準(zhǔn)預(yù)測治療反應(yīng)的生物標(biāo)準(zhǔn)物。如果能夠使用理想的表觀遺傳生物標(biāo)志物進(jìn)行合理的患者人群的選擇，可能會在治療窗口和新的治療機(jī)會方面產(chǎn)生臨床意義上的改善。此外，如果能夠開發(fā)更新選擇性更強(qiáng)的HDACi藥物，或者采取抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADC）等更加合理的給藥方式，患者的治療療效可能會取得與臨床前試驗(yàn)相一致的療效，并且其不良反應(yīng)可能會更加能令人接受?？傊S著對于TNBC免疫聯(lián)合HDACi治療的分子機(jī)制以及臨床實(shí)踐的認(rèn)識不斷深入，相信隨著新的療效預(yù)測生物標(biāo)志物以及新型HDACi的不斷開發(fā)，HDACi聯(lián)合免疫治療能夠改善TNBC患者的預(yù)后，并為她們提供更多的治療選擇。

3.2 HDACi與TNBC化療

乳腺癌的多藥耐藥表型通常伴有組蛋白脫乙酰酶的異常表達(dá)?；谶@一認(rèn)識，許多體內(nèi)外試驗(yàn)被開展以探索HDACi 在乳腺癌發(fā)生治療耐藥的情境下的應(yīng)用潛力。多種HDACi 在逆轉(zhuǎn)乳腺癌之外的血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肺癌等多種惡性腫瘤中的化療耐藥方面有許多經(jīng)驗(yàn)可供我們借鑒［30-31］。有體外試驗(yàn)表明西達(dá)本胺可以通過促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬和凋亡的過程來增強(qiáng)阿霉素等化療藥物的細(xì)胞毒性［32］。另外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均支持西達(dá)本胺聯(lián)合阿霉素治療可以誘導(dǎo)p53驅(qū)動的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥［33］。因此有理由相信HDACi這一類表觀遺傳調(diào)控藥物有成為TNBC聯(lián)合化療方案的備選藥物的潛力，也期待能有更好的預(yù)測生物標(biāo)志物被開發(fā)，并且鼓勵更多相關(guān)的臨床研究能對這一領(lǐng)域進(jìn)行更多的探索。

3.3 HDACi與TNBC靶向治療

一些種類的HDACi 與多種靶向治療藥物的聯(lián)合治療的療效已經(jīng)在一部分實(shí)體惡性腫瘤當(dāng)中得到驗(yàn)證［34-35］。在其他瘤種中所聯(lián)合的靶向藥物大多數(shù)為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）類藥物以及一些其他的抗血管生成藥，其與HDACi的聯(lián)合不僅可以增強(qiáng)抗血管生成作用，而且可以逆轉(zhuǎn)耐藥。遺憾的是，目前TNBC的HDACi聯(lián)合抗血管生成治療的基礎(chǔ)及臨床研究仍然較少。

令人眼前一亮的是，通過協(xié)同人表皮生長因子受 體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）靶向治療，亦可以顯著增強(qiáng)帕比司他對連接蛋白低表達(dá)的TNBC 細(xì)胞（Claudin-low TNBC，CLTNBC）的療效［36］，無論其是否對于帕比司他耐藥。帕比司他均能有效抑制TNBC細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而，在CL-TNBC 細(xì)胞中，帕比司他顯著增強(qiáng)了HER3 的表達(dá)，而HER3 與EGFR 相互作用，激活受體和Akt信號通路，從而引起腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。體內(nèi)外試驗(yàn)均支持帕比司他和吉非替尼（一種靶向EGFR的TKI藥物）聯(lián)合作用可協(xié)同抑制CL-TNBC細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。靶向HER3這一新的生物靶點(diǎn)無疑為TNBC的精準(zhǔn)治療開啟了一扇新的大門。然而這一發(fā)現(xiàn)僅僅針對CL-TNBC 這一特定亞型，覆蓋面相對狹窄并且尚未在臨床上得到證實(shí)。

目前靶向HER3、人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）甚至HER2 的ADC 藥物的臨床研究正在TNBC 中如火如荼地開展，并且在該領(lǐng)域取得了初步成效［37-38］。

隨著HER3 等新靶點(diǎn)的提出，我們有理由相信在HDACi 的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)藥物的聯(lián)合治療方案的探索，能夠提高聯(lián)合治療療效、逆轉(zhuǎn)耐藥性的獲得、降低治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3.4 HDACi與TNBC放療

既往研究表明，抗驚厥藥物丙戊酸鈉（valproate，VPA）可以作為Ⅱ類組蛋白去乙酰化酶抑制劑。在安全治療劑量下，VPA 可以通過抑制HR 功能，使乳腺癌MCF7 細(xì)胞和原代培養(yǎng)的乳腺腫瘤細(xì)胞對放射治療敏感［39］。另外，在其他瘤種中HDACi與放療的協(xié)同作用也被證實(shí)［40］。但是沒有相關(guān)研究證據(jù)支持在TNBC中HDACi可以增強(qiáng)放射治療療效。相關(guān)領(lǐng)域仍然是一片空白，有待進(jìn)一步探索來指導(dǎo)HDACi合理應(yīng)用。

4 HDACi在乳腺癌中治療展望

不同于基因組的高度穩(wěn)定性，靶向組蛋白及非組蛋白的可逆性表觀遺傳修飾已經(jīng)成為腫瘤治療過程中頗具前景的治療方案?，F(xiàn)階段HDACi 藥物主要受制于廣泛的HDAC 抑制性，因而其療效及安全性在臨床研究中均不能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。此外，HDACi的相關(guān)研究主要局限在晚期乳腺癌，對于早期乳腺癌的關(guān)注不夠。對于HR 陽性且HER2 陰性晚期乳腺癌患者而言，內(nèi)分泌治療耐藥或者CDK4/6抑制劑治療耐藥后，選擇HDACi聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被證實(shí)為一種可行的選擇。此外，對于晚期TNBC患者，HDACi協(xié)同化療、靶向治療、免疫治療甚至放療的聯(lián)合治療方案都有望改善患者的預(yù)后。不同的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制之間的協(xié)作，比如HDACi 與DNA甲基化調(diào)控藥物聯(lián)合，HDACi與miRNA調(diào)控藥物聯(lián)合治療也在其他實(shí)體腫瘤中被報道，我們有望通過聯(lián)合不同的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤活性。在當(dāng)下，HDACi 的表現(xiàn)仍有許多不足。其中最突出的方面在于靶向HDAC 的特異性不足，因而其安全性受到質(zhì)疑，臨床應(yīng)用受到限制，更加導(dǎo)致患者的依從性的降低。因此，新一代的HDACi被要求能夠更加精致地靶向特定的HDAC 種類，減少其脫靶效應(yīng)。令人欣喜的是，隨著HDACi臨床實(shí)踐的不斷完善，新的聯(lián)合治療方案也被提出，并且不斷在被完善。然而其合理化及精準(zhǔn)化仍然有很長的道路要走。盡管挑戰(zhàn)巨大，隨著新藥研發(fā)以及臨床研究的不斷推進(jìn)，HDACi有很大希望給乳腺癌患者帶來更多更好的治療選擇，并且深刻改變?nèi)橄侔┲委煾窬帧?/p>