周峰，薛淑禎，趙國楨，李博，徐霄龍，劉清泉

（1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3.首都醫(yī)科大學，北京 100069；4.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700）

膿毒癥是一種機體對感染反應(yīng)失調(diào)而引起的生理、病理和生物學異常的危及生命的綜合征[1]。最近一項關(guān)于全球膿毒癥的研究[2]表明，2017 年全球有4 890 萬例膿毒癥病例和1 100 萬例的相關(guān)死亡病例。膿毒癥高發(fā)病率、病死率以及所產(chǎn)生的巨大的經(jīng)濟負擔，導(dǎo)致其已經(jīng)成為一個全球性公共衛(wèi)生問題[3]。然而，對膿毒癥缺乏病理生理學方面的準確認識，導(dǎo)致目前的治療方案仍以抗感染、液體復(fù)蘇、臟器支持、機械通氣、血管活性藥物等對癥治療為主[4]。越來越多的證據(jù)表明，中醫(yī)藥以其多通路、多靶點、多效應(yīng)作用治療膿毒癥的療效確切[5]，尤其是在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、緩解臨床癥狀、改善預(yù)后等方面[6]。

但是目前中醫(yī)藥臨床研究方法學較為薄弱，特別是結(jié)局指標方面的問題尤為突出：規(guī)范性差、選擇不合理、異質(zhì)性大等[7]，導(dǎo)致單項研究價值的下降以及中醫(yī)藥同類研究很難做到合并和比較分析，導(dǎo)致研究資源的嚴重浪費。核心結(jié)局指標集（COS）是同一醫(yī)療保健領(lǐng)域的所有臨床試驗都應(yīng)測量和報告最小的指標集合，研制方法學完善、得到臨床專家共識的COS 是解決上述問題的關(guān)鍵[8]。本研究旨在提取、合并及分析近兩年中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥的隨機對照試驗（RCTs）中結(jié)局指標的使用情況，為相關(guān)COS 的研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase 與Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。為了保證檢索的全面性，還會對中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrails.gov 中的試驗方案進行檢索。

1.2 檢索策略 中文檢索詞包括“膿毒癥”“血液中毒”“膿毒血癥”“感染性休克”“膿毒性休克”“多器官功能障礙”以及與中醫(yī)藥相關(guān)的詞匯，如“中醫(yī)藥”“中藥”“針灸”“推拿”“艾灸”“氣功”“穴位貼敷”等。英文檢索詞包括：Sepsis、Bloodstream Infection、Pyemia、Pyohemia、Blood Poisonings、Medicine、Chinese Traditional、Zhong Yi Xue、Traditional Tongue Diagnoses等。檢索時間為2021年1月1日到2022年11月1日。

1.3 納入標準 明確診斷為膿毒癥且年齡≥18 歲的患者；干預(yù)措施包括所有與中醫(yī)藥相關(guān)或中醫(yī)學理論指導(dǎo)下的治療；文獻類型設(shè)定為RCT。對于患者其他信息（性別、病程、種族），對照組干預(yù)措施以及納入研究語言種類均不進行限定。

1.4 排除標準 患者診斷為膿毒癥合并并發(fā)癥：胃腸功能障礙、凝血功能障礙、心肌損傷、肺功能損傷、肝功能損傷、腎損傷、腦損傷；非中文核心期刊的論文；無法獲取全文的研究；單頁紙的研究；會議論文；學位論文。

1.5 文獻篩選 將題錄信息導(dǎo)入NoteExpress 3.7.0軟件，軟件去重后閱讀題錄信息完成初次篩選。然后對符合條件的文獻全文閱讀，以確定是否最終納入。篩選工作由兩名研究者獨立完成并交叉核對。遇到分歧時，請教第3 名研究者，如果認同前兩名研究者中任何一方的觀點，則以第3 名研究者的判斷為準。如果3 名研究者意見均不一致，則討論決定或咨詢相關(guān)領(lǐng)域的專家。

1.6 資料提取 預(yù)先設(shè)計資料提取表，條目包括作者人口學信息、樣本量、年齡、診斷標準、干預(yù)措施、中醫(yī)證型、療程、結(jié)局指標。

1.7 質(zhì)量評價 采用Cochrane 偏倚風險評估工具對研究的偏倚風險進行評估，對“隨機序列生成，分配隱藏，受試者和研究人員盲法，結(jié)局評價者盲法，結(jié)局數(shù)據(jù)完整性，選擇性報告，其他偏倚”7 個方面作出低、高或未知風險的評估。

1.8 統(tǒng)計分析 首先對篩選過的結(jié)局指標進行標準化：1）根據(jù)結(jié)局指標的相似性進行排序。2）將所有結(jié)果的原始定義和名稱統(tǒng)一采用標準化術(shù)語。3）去除重復(fù)結(jié)果，對相同結(jié)果進行合并，合并結(jié)果將被拆分為兩個單獨的結(jié)果。在Excel 中對結(jié)果進行描述性分析：納入文獻的基本特征、結(jié)局指標特征及分類、高頻結(jié)局指標的使用、診斷標準的選擇、指標組合使用情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 計算機檢索7 個中英文數(shù)據(jù)庫和兩個臨床試驗注冊庫，共獲得文獻14 254 篇，軟件去重后剩余8 868 篇文獻，進一步通過題錄信息篩選后剩余658 篇文獻，閱讀全文后決定最終納入47 篇核心期刊文獻[9-55]和6 篇[56-61]臨床試驗注冊方案。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening process

2.2 基本特征 規(guī)范檢索后共納入53 項研究6 320 例患者，其中中文核心期刊47 篇，試驗方案6 篇。樣本量范圍為40～1 520 例。平均年齡范圍為38.7～75.9 歲。其中，共有27 項研究報告了中醫(yī)證型[9，13，16，18-25，28-31，37-39，42-45，47，50，52，54，58]，包括熱毒熾盛證[9，19，21，24-25，37，42-43，47]、陽氣暴脫證[13，18，22，28-31，45，52，54]、氣營兩燔證[16]、氣陰兩虛證[19，50，58]、熱入營血證[20]、外感發(fā)熱證[23]、陽虛水泛證[38]、大腸燥熱證[39]、脾虛濕盛證[44]。中醫(yī)干預(yù)措施包括中藥湯劑[10-11，20-22，24-26，37-39，42-44，47-48，59-60]、顆粒劑[9，55]、中藥注射液[12-19，24，27，29-35，40，46，49-53，56，58，61]，五行音樂療法[10]、刮痧[23]、中藥灌胃[28]、中藥灌腸[41]、艾灸[36]、電針[45，52，57]。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 偏倚風險評估 對47 篇核心期刊文獻[9-55]進行偏倚風險評估，見表2。隨機序列生成方面，24 項研究[10，13，15，19-25，31，33，36，38-40，42-47，52，54]使用隨機數(shù)字表分組被評為低風險，1 項研究[11]使用信封法被評為低風險，1 項研究[18]使用拋硬幣的方法被評為低風險，1 項研究[28]根據(jù)入院時間分組被評為高風險，9 項研究[14，27，29，34-35，41，51，53，55]根據(jù)治療方法分組被評為高風險，9 項研究[16-17，26，30，32，37，48-50]被評為未知偏倚風險。分配隱藏方面，1 項研究[23]使用不透光信封法被評為低風險，其余研究[9-22，24-55]均未提及，被評為未知偏倚風險。所有研究[9-55]均未對受試者和研究人員設(shè)盲，均評為高風險。1 項研究[23]對結(jié)局評價者設(shè)盲，被評為低風險，其余[9-22，24-55]被評為高風險。所有研究[9-55]數(shù)據(jù)完整，數(shù)據(jù)完整性被評為低風險。選擇性報告方面，所有研究[9-55]均被評為未知偏倚風險。37 項研究[10-15，17，21-28，30，32-39，41-49，52-55]由政府資助，其他偏倚被評為低風險，其余[9，16，18-20，29，31，40，50-51]被評為未知偏倚風險。

表2 風險偏倚評估Tab.2 Risk bias assessment

2.4 結(jié)局指標

2.4.1 結(jié)局指標使用情況 53 項研究共報告了569 個結(jié)局指標，161 種結(jié)局指標，平均每項研究報告11 個結(jié)局指標。對使用次數(shù)≥2 次的結(jié)局指標進行分類分析，參考《中醫(yī)藥臨床試驗核心指標集研制技術(shù)規(guī)范》[62]，依照指標的功能屬性分為7 個部分，見圖2。

圖2 結(jié)局指標分類圖Fig.2 Classification of outcome indicators

2.4.2 高頻指標使用情況 使用頻率最高的15 個結(jié)局指標為：急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分、降鈣素原、序貫器官衰竭（SOFA）評分、C 反應(yīng)蛋白、總有效率、28 d 病死率、白介素-6、平均動脈壓、重癥監(jiān)護室（ICU）住院時間、乳酸、不良事件、腫瘤壞死因子-α、CD4、CD8 和中醫(yī)證候積分，見表3。

2.4.3 診斷標準使用情況 53 項研究采用的膿毒癥診斷標準共計11 種[1，63-72]，種類及頻數(shù)見表4。

表4 膿毒癥診斷參考標準Tab.4 Diagnostic reference criteria for sepsis

2.4.4 指標組合使用情況 納入的53 項研究中，有10 項研究[12，16，20，25，27，36，39，42，47-48]同時使用APACHEⅡ評分和降鈣素原；有5 項研究[22，29，34，53，55]同時使用APACHEⅡ評分、降鈣素原、SOFA 評分；有5 項研究[14，24，33，35，58]同時使用APACHEⅡ評分、降鈣素原、SOFA 評分、C 反應(yīng)蛋白；有2 項研究[31，40]同時使用APACHEⅡ評分、降鈣素原、SOFA 評分、C 反應(yīng)蛋白、總有效率。

3 討論

3.1 納入研究的合理性 結(jié)局指標作為試驗設(shè)計和分析的重要部分，納入文獻質(zhì)量對結(jié)局指標質(zhì)量有重要影響。本研究的文獻篩選方法從兩個方面提升結(jié)局指標質(zhì)量。第一，考慮到只納入高質(zhì)量文獻會導(dǎo)致結(jié)局指標具有局限性，納入全部類型的文獻又會導(dǎo)致工作量繁重，可行性較差。所以本研究僅納入核心期刊發(fā)表的RCT，整體質(zhì)量較高且指標選擇較為全面。第二，本研究開始前初步檢索相關(guān)文獻數(shù)量較多，參考《中醫(yī)藥核心指標集研究中指標池構(gòu)建相關(guān)影響因素分析》[7]，本研究限制文獻發(fā)表年份為近2 年，基本可以包含新老指標，且可以保證結(jié)局指標的時效性和臨床代表性。

3.2 納入研究的局限性

3.2.1 偏倚風險較大 對47 項RCTs 的偏倚風險評估結(jié)果顯示，納入研究方法學質(zhì)量較差，偏倚風險較高。大多數(shù)研究都采用了主觀性的結(jié)局指標，例如總有效率、APACHEⅡ評分、SOFA 評分等，且所有研究均未對受試者和實驗人員設(shè)盲，導(dǎo)致受試者和試驗人員主觀因素對結(jié)果的影響較大，增加了信息偏倚。所有研究均未提前注冊，選擇性報告偏倚和發(fā)表偏倚較高，可能導(dǎo)致結(jié)局指標選擇更加偏向陽性結(jié)果，影響臨床試驗的真實性。

3.2.2 診斷標準差異較大 納入研究中，91%的研究報告了膿毒癥的診斷標準，但診斷標準間差異較大。目前國內(nèi)和國際上膿毒癥診斷標準種類較多，盡管國內(nèi)和國際學者們對膿毒癥的定義和診斷標準不斷探索和完善，但由于人群體質(zhì)和地理因素等的差異存在，尚未形成公認的膿毒癥診斷標準。未來可以通過建立中國膿毒癥患者診斷標準的專家共識來實現(xiàn)診斷標準的標準化、一體化，避免同類研究難以合并導(dǎo)致研究資源的浪費。

3.3 結(jié)局指標選取的合理性 應(yīng)用頻次最高的兩項指標分別是APACHEⅡ評分、PCT。APACHEⅡ評分是重癥監(jiān)護中應(yīng)用最多的評分系統(tǒng)[73]，可準確評估患者的病情，指導(dǎo)進一步治療以及預(yù)測膿毒癥患者的病死率。PCT 是一種廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷，治療和預(yù)后評估炎癥指標。大量研究表明[74-75]，PCT 相比于傳統(tǒng)炎癥指標具有明顯的優(yōu)勢，例如持續(xù)時間長，特異性高，數(shù)值與疾病嚴重程度呈正相關(guān)等。膿毒癥以其高發(fā)病率、高病死率、預(yù)后較差等已經(jīng)成為ICU 患者的主要死亡原因，APACHEⅡ評分和PCT 均可以準確、快速評估患者病情，指導(dǎo)進一步治療。

3.4 結(jié)局指標選取的局限性

3.4.1 結(jié)局指標選取異質(zhì)性大 單項研究中，結(jié)局指標選取數(shù)量最少為3 個，最多為38 個，結(jié)局指標選取異質(zhì)性大，指標離散程度高，且納入研究中指標組合使用隨意性較大。上述問題會導(dǎo)致研究結(jié)果脫離臨床需求，臨床結(jié)果應(yīng)用價值嚴重受損，同類研究難以進行合并分析結(jié)果。這可以通過建立中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)的COS 來解決，規(guī)定臨床研究中必須報告的最小指標集合，有助于減少臨床研究中的偏倚，提升研究價值。

3.4.2 忽視中醫(yī)特色指標、安全性指標和經(jīng)濟學指標 納入研究均采用了中醫(yī)相關(guān)的治療，但僅有11 項研究選擇了中醫(yī)證候積分這項指標。指標選擇過分關(guān)注理化檢查，缺乏中醫(yī)特色。且中醫(yī)證候積分作為結(jié)局指標主觀性較大，作為療效評價的指標缺乏真實性和代表性，這恰恰是中醫(yī)臨床研究質(zhì)量較低的原因之一。53 項研究中僅有1 項研究[33]選擇了“人均費用”作為結(jié)局指標，其余均未報道經(jīng)濟學指標，中醫(yī)相關(guān)的特色治療如針灸、推拿等，治療費用和西藥相比普遍較低，所以經(jīng)濟學指標也應(yīng)作為臨床研究的結(jié)局指標之一。納入本研究中的14 項研究[11-12，14，18，23，26-27，34-35，48-50，54，58]報告了不良事件，2 項研究[41，43]報告了并發(fā)癥。據(jù)2018 年度統(tǒng)計中藥不良反應(yīng)占比14.6%[76]，因此所有中醫(yī)藥臨床研究均應(yīng)詳細報告不良反應(yīng)發(fā)生情況，無不良反應(yīng)也需在文中提及。

3.4.3 結(jié)局指標報告不規(guī)范 第一，結(jié)局指標類型隨意轉(zhuǎn)換，例如對于連續(xù)性變量的臨床療效指標，多轉(zhuǎn)化為等級資料顯效、有效、無效，最終以“總有效率”指標進行統(tǒng)計學分析，且不同研究間療效評價標準也不統(tǒng)一。上述問題導(dǎo)致研究原始數(shù)據(jù)缺失，嚴重影響數(shù)據(jù)的二次合并分析。第二，結(jié)局指標主次不分。主要結(jié)局指標是直接與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的觀察指標，通常只預(yù)設(shè)1 個；次要指標是指與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的具有輔助性質(zhì)的指標，通?？深A(yù)設(shè)多個。指標主次不分、雜亂無序，會嚴重影響研究的質(zhì)量和可信度。第三，結(jié)局指標存在相似交叉條目，例如生活質(zhì)量評分以8 個維度來進行評估，在中醫(yī)證候積分以及其他多項評分量表中均有重復(fù)交叉的現(xiàn)象。

3.4.4 測量工具及時點不統(tǒng)一 納入研究在結(jié)局指標的測量工具的選擇具有很大的異質(zhì)性。例如，同一結(jié)局指標“總有效率”，測量工具的選擇就包括了4 種[67，69，77-79]。目前中國研究者已經(jīng)逐步開展COS的研究工作，但對測量工具的選擇卻缺乏關(guān)注，所以COS 的研究人員應(yīng)在完成后，為每一個結(jié)局指標確定相應(yīng)的測量工具并推廣到臨床應(yīng)用當中。相同指標測量時點差異較大，如遠期預(yù)后指標病死率的測量時點就包括7、14、28 d 等。測量時點多且跨度較大，導(dǎo)致指標的差異性增加，嚴重影響指標的臨床有效性和可信度。

3.5 結(jié)局指標應(yīng)用的思考 自古以來，中醫(yī)藥的發(fā)展源于臨床觀察和經(jīng)驗的總結(jié)，其發(fā)展路線遵循實踐到理論到實踐的原則，其中臨床療效是核心所在。臨床試驗證據(jù)等級最高的就是系統(tǒng)評價和Meta分析，但臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)，大量同類研究因為結(jié)局指標的選擇、描述、測量等問題難以合并分析，導(dǎo)致研究資源的嚴重浪費。對此，建立中醫(yī)藥相關(guān)的COS 是解決問題的關(guān)鍵。自從2012 年中國研究者注冊了第1 項中醫(yī)藥領(lǐng)域的COS 之后，陸續(xù)出現(xiàn)了一系列相關(guān)的技術(shù)規(guī)范和專家共識，但是COS 的研制尚未有成熟和公認的方法和體系。中醫(yī)藥COS應(yīng)該以中醫(yī)臨床為基點，借鑒西醫(yī)研究方法，取其精華去其糟粕，構(gòu)建具有中醫(yī)藥特色，適合中國臨床研究的COS。

4 總結(jié)

本研究通過分析近兩年中醫(yī)藥治療膿毒癥RCTs 中結(jié)局指標的選擇現(xiàn)狀，提出了目前結(jié)局指標應(yīng)用的優(yōu)勢和局限性，為后續(xù)COS 的研制提供參考。但本研究尚存在一些局限性：納入研究數(shù)量較少；僅納入中醫(yī)藥干預(yù)的研究，未與西醫(yī)學干預(yù)研究中的結(jié)局指標進行對比分析等。未來仍需納入新發(fā)表的高質(zhì)量文獻進行補充以及與膿毒癥的西醫(yī)結(jié)局指標域進行對比分析，規(guī)范指標選擇和報告，推動中醫(yī)特色臨床評價體系的進步與發(fā)展。