魏詩(shī)音,李嘉鑫,姚澤龍,邢曉鈺,劉 聰,孔燕明,欒新紅,曹中贊

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110161)

心血管疾病的類型有很多,主要包括心臟血管病變、心臟結(jié)構(gòu)和功能病變以及傳導(dǎo)系統(tǒng)方面的病變。脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN)是一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子,是脂肪細(xì)胞合成并分泌到循環(huán)血液中的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì),脂聯(lián)素可參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、抵抗炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[1],在抗炎、抗凋亡、內(nèi)皮保護(hù)、血管生成等方面具有重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn),與正常體重犬相比,肥胖犬的血清脂聯(lián)素濃度更低,且肥胖犬的動(dòng)脈收縮壓高于正常體重的犬,肥胖犬舒張末期左心室游離壁厚度和室間隔厚度的值更大[3]。這些發(fā)現(xiàn)側(cè)面反映了犬的血漿脂聯(lián)素水平與心血管功能相關(guān)。本文介紹脂聯(lián)素在心血管疾病中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展。

1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)特征與功能

脂聯(lián)素是由白色脂肪組織產(chǎn)生的一種含有224個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),其結(jié)構(gòu)由單鏈三聚體組成,即與免疫補(bǔ)體C1q同源的可變N-末端結(jié)構(gòu)域、膠原結(jié)構(gòu)域和C-末端球狀結(jié)構(gòu)域。從分子水平來(lái)看,脂聯(lián)素通過(guò)其膠原結(jié)構(gòu)域以3種形式存在于血液循環(huán)中,即低分子量三聚體、中分子量六聚體和高分子量多聚體形式,每種形式都有特定的活性,它們會(huì)通過(guò)刺激不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián),從而介導(dǎo)脂聯(lián)素的有益作用,發(fā)揮生理功能。研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗、心血管疾病、肥胖和非酒精性脂肪肝的機(jī)體血清中脂聯(lián)素的循環(huán)水平顯著降低[4]。脂聯(lián)素的生理功能在很大程度上與其多聚體形式有關(guān),因此多聚體被認(rèn)為是脂聯(lián)素的主要活性形式。

不同形式的脂聯(lián)素主要通過(guò)與其特定的脂聯(lián)素受體結(jié)合發(fā)揮不同的生理學(xué)功能。2個(gè)主要受體為AdipoR1和AdipoR2。它們都是具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的表面膜蛋白,但不與G蛋白耦聯(lián)。這兩種受體在組織中表達(dá)不同,AdipoR1是球狀脂聯(lián)素的高親和力受體,也是骨骼肌中全長(zhǎng)脂聯(lián)素的低親和力受體,廣泛表達(dá)于滑膜成纖維細(xì)胞、內(nèi)臟和心房細(xì)胞。而AdipoR2是兩種形式脂聯(lián)素的中等親和力受體,主要在肝臟中表達(dá),由于介導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-α)信號(hào)通路的活化,可使增加胰島素敏感性的PPAR-α受體失活,2種受體都參與脂肪酸氧化。脂聯(lián)素還有一種特殊受體T-鈣黏蛋白,是脂聯(lián)素六聚體和高分子量復(fù)合物的受體。T-鈣黏蛋白通過(guò)其體外特異性結(jié)合高分子量脂聯(lián)素亞型的能力被鑒定為脂聯(lián)素受體[5]。有研究表明,在注射多聚體脂聯(lián)素模擬納米顆粒的小鼠骨骼肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中,AKT、PI3K和T-鈣黏蛋白被顯著激活[6],這一結(jié)果表明,T-鈣黏蛋白在健康和病變的血管內(nèi)皮和平滑肌中發(fā)揮作用。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合的作用與維持能量穩(wěn)態(tài)、加速血管生成、抗炎反應(yīng)、抗凋亡作用、抗高脂血癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化的抑制作用有關(guān)[7]。

2 脂聯(lián)素在心血管疾病中的作用及機(jī)制

2.1 脂聯(lián)素對(duì)心臟能量代謝的影響

血管系統(tǒng)大多數(shù)血管不同程度被一種功能特殊的脂肪組織聚集體包圍,稱為血管周圍脂肪組織。與一般脂肪庫(kù)不同,血管周圍脂肪組織位于小、中、大直徑動(dòng)脈的外膜附近,是調(diào)節(jié)心臟代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵內(nèi)分泌/旁分泌器官。除了在血管支持方面的結(jié)構(gòu)作用外,血管周圍脂肪組織還密切參與心臟代謝疾病相關(guān)的血管穩(wěn)態(tài)和血管功能障礙的調(diào)節(jié)[8]。許多調(diào)節(jié)因子包括脂肪因子、趨化因子、激素樣因子和血管活性物質(zhì)的分泌,包括脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α、瘦素、纖溶酶原激活物抑制物-1和抵抗素,參與許多代謝和炎癥等生物過(guò)程,在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著特殊作用[9]。心臟和血管都被脂肪組織包圍。心外膜脂肪組織位于大冠狀動(dòng)脈沿線、心室表面和心尖,而血管周圍脂肪組織則圍繞著動(dòng)脈。因此,心外膜和血管周圍脂肪組織分泌的脂肪因子可以直接調(diào)節(jié)心臟和血管系統(tǒng)的功能。脂聯(lián)素通過(guò)APPL1-AMPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)心臟產(chǎn)生有益作用,通過(guò)各種機(jī)制保護(hù)心臟。脂聯(lián)素增加原代成年心肌細(xì)胞清道夫受體CD36易位、脂肪酸攝取及胰島素敏感性,還增加基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖攝取,并增加胰島素磷酸化磷酸激酶B的能力[10]。脂聯(lián)素刺激LKB1/AMPK信號(hào)傳導(dǎo),以增強(qiáng)脂肪酸攝取和氧化。脂聯(lián)素還增加AdipoR1與APPL1的相互作用,隨后APPL1與AMPK-α2結(jié)合導(dǎo)致乙酰輔酶A羧化酶磷酸化及其抑制,從而導(dǎo)致心臟組織氧化磷酸化增加。ADP355是一種基于脂聯(lián)素的活性肽,ADP355通過(guò)激活Nrf2和Sirt2信號(hào)通路,在體內(nèi)和體外顯著抑制炎癥反應(yīng)、心臟纖維化、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激,從而減輕心功能障礙[11],表明脂聯(lián)素可能在治療心功能不全方面具有潛在的治療效用,有望成為心血管疾病診斷和治療的新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)記物。

2.2 脂聯(lián)素在動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的作用

低脂聯(lián)素濃度與缺血性心臟病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病密切相關(guān)。脂聯(lián)素還通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞功能,增強(qiáng)血管損傷后的內(nèi)皮修復(fù)。一旦內(nèi)皮功能障礙發(fā)生,炎癥開(kāi)始,促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α和IL-8合成,從而導(dǎo)致黏附分子表達(dá)增加,包括血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子和E-選擇素,這些分子增加了單核細(xì)胞的黏附,是動(dòng)脈粥樣硬化的初始步驟。血清甘油三酯水平與多種代謝異常有關(guān),這些代謝異常與心血管危險(xiǎn)因素的發(fā)病機(jī)制相聯(lián)系,脂聯(lián)素能夠降低血清甘油三酯的水平,有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

此外,巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要病理過(guò)程,但脂聯(lián)素會(huì)阻止這一過(guò)程。脂聯(lián)素還可以通過(guò)抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性來(lái)減少膽固醇酯的形成,并通過(guò)增加巨噬細(xì)胞中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)膽固醇流出[12],由此來(lái)抵抗動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

2.3 脂聯(lián)素在心力衰竭中的作用

心力衰竭是指由不同疾病所引起的,心臟不能搏出足以供給機(jī)體代謝所需要的循環(huán)血量,無(wú)法將回流至心臟的血液全部泵出,失去正常供血機(jī)能的病理現(xiàn)象。有研究表明,神經(jīng)激素及細(xì)胞因子在機(jī)體發(fā)生心力衰竭時(shí),往往對(duì)心室重構(gòu)產(chǎn)生不可忽視的影響,直接損傷心血管系統(tǒng),并呈現(xiàn)毒害作用[13]。脂聯(lián)素水平升高是心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,在有潛在心力衰竭的個(gè)體中[14],由于心肌拉伸,N-末端b型利鈉肽(NT-proBNP)水平升高。脂聯(lián)素水平的同時(shí)升高可能是一種補(bǔ)償機(jī)制,以應(yīng)對(duì)心血管疾病中AdipoR1下調(diào)引起的脂聯(lián)素抵抗。NT-proBNP水平的升高也可能刺激循環(huán)脂聯(lián)素水平的升高。輸注NT-proBNP刺激脂聯(lián)素的產(chǎn)生。因此,脂聯(lián)素可能在利鈉肽介導(dǎo)的心臟反應(yīng)中發(fā)揮下游作用,以改善血管順應(yīng)性。脂聯(lián)素在心衰患者能量代謝中發(fā)揮的作用可能在3個(gè)方面:①發(fā)生心力衰竭時(shí),機(jī)體對(duì)能量的需求隨之增加,這時(shí)機(jī)體通過(guò)內(nèi)分泌或神經(jīng)等多種途徑升高其自身的脂聯(lián)素水平,從而達(dá)到促進(jìn)脂肪酸和糖的氧化作用,為機(jī)體提供更多的能量;②心力衰竭會(huì)導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷的增加,脂聯(lián)素能夠通過(guò)促進(jìn)糖和脂肪酸的氧化及蛋白質(zhì)的分解,促使機(jī)體體重下降,進(jìn)而達(dá)到減輕心臟前后負(fù)荷的目的;③腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是心臟旁分泌激素中的一種特征性激素,其濃度的升高預(yù)示著神經(jīng)激素的激活,并伴隨著兒茶酚胺的升高而升高的現(xiàn)象。BNP與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)的現(xiàn)象,說(shuō)明神經(jīng)內(nèi)分泌因子被激活,刺激脂肪組織分泌脂聯(lián)素,可能是血清脂聯(lián)素水平升高的原因之一[15]。

2.4 脂聯(lián)素在糖尿病心肌病中的作用

糖尿病心肌病的特征是慢性炎癥、心臟纖維化、心臟不良重塑、舒張功能障礙、收縮功能障礙,最終導(dǎo)致臨床心力衰竭。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制由多因素造成,1型和2型糖尿病的適應(yīng)不良促炎或先天免疫反應(yīng)受損是糖尿病心肌病最重要的誘因之一[16],線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成和沉積增加、線粒體Ca2+處理和功能受損、炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、心臟自主神經(jīng)病變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微血管功能障礙和心臟代謝紊亂也都參與了病理生理過(guò)程。糖尿病相關(guān)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和激活增加,如腫瘤壞死因子α、白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)[17],這些細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致心臟炎癥、不良重塑和纖維化以及舒張功能障礙。糖尿病心肌病主要的病理改變包括心臟僵硬、心肌纖維化和肥大,伴有心臟舒張功能障礙,隨后發(fā)展為收縮功能障礙和臨床心力衰竭[18]。

有研究結(jié)果表明,干擾脂聯(lián)素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的糖尿病性心肌病的脂毒性病因與氧化應(yīng)激,炎癥和細(xì)胞凋亡有關(guān)。除了在改善全身胰島素抵抗和氧化應(yīng)激中的促代謝作用外,通過(guò)激活心肌中AdipoR1和AdipoR2表達(dá)的靶器官特異性作用,而不依賴于脂聯(lián)素的全身作用。脂聯(lián)素通過(guò)pAMPK-FoxO1-Akt-PP2A信號(hào)傳導(dǎo)增加AdipoR1和AdipoR2的表達(dá),并增加酸性神經(jīng)酰胺酶活性介導(dǎo)的細(xì)胞S1P-神經(jīng)酰胺變阻器(細(xì)胞健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子),以及激活心臟中涉及pAMPK-PPARα/PGC-1α的主要下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明脂聯(lián)素受體介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺酶活性是脂聯(lián)素在心臟中引起促代謝作用的主要信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。

脂聯(lián)素可促進(jìn)心肌中自噬溶酶體的形成,脂聯(lián)素缺乏可通過(guò)引起高脂飲食大鼠的自噬障礙而加重心肌肥大和收縮功能障礙。AMPK是脂聯(lián)素信號(hào)通路和細(xì)胞能量傳感器的重要下游信號(hào)蛋白,在心臟自噬的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。AMPK激活可上調(diào)糖尿病小鼠心肌細(xì)胞的自噬活性,從而預(yù)防糖尿病性心肌病。利拉魯肽可通過(guò)AMPK-mTOR信號(hào)通路促進(jìn)心臟自噬,減少糖尿病心肌細(xì)胞損傷,其機(jī)制可能是AMPK促進(jìn)Bcl-1與Bcl-2分離,并增強(qiáng)心臟自噬有關(guān)。

2.5 脂聯(lián)素在高脂血癥中的作用

高脂血癥是脂質(zhì)代謝異常的全身表現(xiàn),其特征是循環(huán)中膽固醇和甘油三酯水平升高,心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。高脂血癥是一種過(guò)量的血脂和脂蛋白堆積的結(jié)果,包括總膽固醇、甘油三酯、乳糜微粒、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇。脂聯(lián)素的受體AdipoR1與抑制糖異生的AMPK通路的激活有更緊密的聯(lián)系。相反,AdipoR2與促進(jìn)能量代謝的PPAR-α通路的激活以及對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激的抑制更密切相關(guān)。AdipoR1和AdipoR2被激活后,導(dǎo)致脂肪酸氧化提高、葡萄糖攝取增多、乳酸鹽產(chǎn)生增多、組織甘油三酯含量降低、胰島素敏感性增加并抑制心血管疾病代謝危險(xiǎn)因子,比如炎癥和氧化應(yīng)激。同樣,缺乏或受損的AdipoR1和AdipoR2則會(huì)導(dǎo)致代謝功能障礙和血運(yùn)重建減弱。

有研究表明,血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)許多生理過(guò)程,包括血管張力和血管壁與循環(huán)物質(zhì)和血細(xì)胞的相互作用。在生理?xiàng)l件下,血管穩(wěn)定由內(nèi)皮源性舒張和收縮因子的平衡維持。炎癥是血管生成的重要觸發(fā)因素,可能促進(jìn)促血管生成因子的分泌以及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[20]。高脂血癥往往會(huì)增加動(dòng)脈中的脂質(zhì)積聚,導(dǎo)致血管阻塞,從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,最終導(dǎo)致心血管疾病[21]。高脂血癥早期時(shí),脂聯(lián)素的含量明顯升高,并且在高脂血漿中ApoA1及ApoC1能夠與脂聯(lián)素結(jié)合,可顯著抑制其生物活性,這是導(dǎo)致高脂血癥早期脂聯(lián)素喪失血管保護(hù)作用,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的重要因素,進(jìn)一步引發(fā)心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

2.6 脂聯(lián)素在高血壓中的作用

高血壓是最常見(jiàn)的一種心血管疾病。高血壓與慢性腎衰竭、動(dòng)脈瘤以及腦和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道,脂聯(lián)素在血壓調(diào)節(jié)中的作用是通過(guò)肥胖或胰島素抵抗介導(dǎo)[22],由于脂聯(lián)素基因的基因組序列是多態(tài)性的,因此在高血壓易感性中發(fā)現(xiàn)了許多遺傳變異[23]。當(dāng)高血壓合并左心室肥大時(shí),血漿脂聯(lián)素與左心室肥大呈負(fù)相關(guān)。心臟結(jié)合脂聯(lián)素與心肌細(xì)胞肥大、左室壁厚度呈負(fù)相關(guān),部分與心肌纖維化呈負(fù)相關(guān),即左心室肥厚的情況有所逆轉(zhuǎn)時(shí),血漿脂聯(lián)素的水平會(huì)逐漸升高。

動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)表明,低脂聯(lián)素水平是高血壓發(fā)展的預(yù)測(cè)因素,與對(duì)照小鼠相比,肥胖小鼠的脂聯(lián)素水平較低,血壓較高,補(bǔ)充脂聯(lián)素可降低血壓,而臨床試驗(yàn)報(bào)告的脂聯(lián)素抗高血壓作用結(jié)果與其不盡一致。脂聯(lián)素通過(guò)中樞和外周機(jī)制降低血壓。腦室內(nèi)注射脂聯(lián)素降低了脂聯(lián)素基因敲除小鼠的腎交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和血壓。然而,這種影響不能持續(xù)。因此,脂聯(lián)素的降壓作用部分地被認(rèn)為是自主神經(jīng)活動(dòng)的改變。脂聯(lián)素對(duì)血壓的長(zhǎng)期作用主要依賴于改善血管內(nèi)皮功能。另外,多數(shù)高血壓患者會(huì)出現(xiàn)心臟左心室肥厚的病理現(xiàn)象,這是心臟由于血壓升高所引起的血流動(dòng)力學(xué)改變及代謝需要增強(qiáng)所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)性代償現(xiàn)象。

3 脂聯(lián)素在心血管疾病防治中的應(yīng)用與展望

脂聯(lián)素在心血管疾病的病理生理學(xué)中具有多種有益作用,用外源性脂聯(lián)素可能是提高血漿中脂聯(lián)素水平并發(fā)揮其有益作用的潛在治療策略,包括藥物和脂聯(lián)素激動(dòng)劑等。在豬模型中,單次冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射重組脂聯(lián)素,通過(guò)其減少炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的生物學(xué)作用,可有效保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷。提高循環(huán)脂聯(lián)素水平的有效藥物包括PPAR-α激動(dòng)劑噻唑啉二酮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑以及他汀類藥物,但它們的作用仍在爭(zhēng)論中。盡管直接使用外源性脂聯(lián)素成功地改善了動(dòng)物的心血管疾病,但由于所需的高循環(huán)水平,以及其多聚體構(gòu)象和較短的半衰期,這種效果在人類臨床中變得難以實(shí)現(xiàn)。因此,通過(guò)增加內(nèi)源性脂聯(lián)素調(diào)控能量代謝是更可行的方式,如生活方式的改變、飲食習(xí)慣的改變、運(yùn)動(dòng)等,均可增加血漿脂聯(lián)素水平[24]。健康飲食可以提高脂聯(lián)素水平,地中海飲食是一種流行的健康飲食,含有高水平的全谷物、低碳水化合物、纖維、不飽和脂肪、蔬菜和水果,均衡食用乳制品和魚(yú)類,減少紅肉、糖果和飽和脂肪酸的攝入。采用地中海飲食法的人體內(nèi)脂聯(lián)素水平增加[10]。在營(yíng)養(yǎng)方面,攝入大量不飽和脂肪酸的飲食能夠增加脂聯(lián)素水平,因?yàn)椴伙柡椭舅峥赏ㄟ^(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激活刺激脂聯(lián)素的釋放。花生烯酸和二十二碳六烯酸激活PPAR-γ途徑,該途徑刺激脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)。對(duì)于脂聯(lián)素不同的濃度、機(jī)制和功能之間的復(fù)雜關(guān)系還需要更深入的研究,闡明脂聯(lián)素的抗炎、抗氧化等作用與動(dòng)物心血管疾病的相關(guān)性不但具有深刻的理論意義,還具有深遠(yuǎn)的實(shí)踐意義。