劉寶東

低劑量計算機斷層掃描 （low-dose computed tomography，LDCT） 肺癌篩查的肺結(jié)節(jié)檢出率約為20%［1］，而以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）為特點的磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）在接受LDCT 肺癌篩查的美國人群中約占肺結(jié)節(jié)的9%［2］，而中國人群約占肺結(jié)節(jié)的23%［3］。GGN 根據(jù)實性成分的多少又分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure GGN，pGGN）和部分實性結(jié)節(jié)（part-solid nodule，PSN），而pGGN 及PSN 又稱為亞實性結(jié)節(jié)（sub-solid nodule，SSN）［4-6］。與實性結(jié)節(jié)相比，GGN 與肺腺癌的關(guān)系密切。2015年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）第四版肺部腫瘤組織學(xué)方案中正式承認氣腔播散（spread through air spaces，STAS） 是肺腺癌播散的新方式，建議在病理報告中注明［7］。

在臨床實踐中，如果術(shù)中診斷有困難或風(fēng)險很高，術(shù)前活檢是合適的； 一般臨床推薦對最大徑＞15 mm 的pGGN，最大徑＞8 mm 的實性結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞郑? mm 的PSN 活檢。經(jīng)支氣管鏡活檢（bronchoscopic biopsy，BB）應(yīng)該最好在計劃好的外科手術(shù)中進行，而不是一個單獨的操作；手術(shù)前單獨的支氣管鏡檢查對治療決策來說可能是不需要的，而且增加時間、成本和操作風(fēng)險。有研究將599 例接受完全切除的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者分為兩組：術(shù)前BB 診斷組（n=367），術(shù)前BB 未診斷組（n=232）；結(jié)果術(shù)前BB 未診斷組術(shù)后無復(fù)發(fā)率和預(yù)后明顯好于診斷組，即使兩組數(shù)據(jù)經(jīng)過傾向評分調(diào)整，仍是如此［8］。但是如果沒有現(xiàn)場快速細胞學(xué)評估（rapid onsite cytologic evaluation，ROSE）技術(shù)，可能需要單獨的操作。盡管研究報道經(jīng)皮肺穿刺活檢（percutaneous needle biopsy，PNB）不影響Ⅰ期NSCLC 的預(yù)后［9］，但是肺穿刺活檢是否增加胸膜復(fù)發(fā)和STAS 的風(fēng)險尚不得而知，本文對此加以論述。

1 肺穿刺

1.1 經(jīng)皮肺穿刺活檢

1976 年Haaga 等首次報道CT 引導(dǎo)下PNB。根據(jù)穿刺針的外徑將其分為不同的型號（gauge），PNB一般用16～22G。①細針抽吸活檢（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA），21～22G 的穿刺針為細針，通過獲取高質(zhì)量的細胞學(xué)標(biāo)本用于疾病診斷。FNA 損傷較小，并發(fā)癥相對少；FNA 對良性疾病診斷準(zhǔn)確性低，對腫瘤精準(zhǔn)分型也有其局限性。②切割針活檢（core-needle biopsy，CNB），16～18G 的穿刺針屬于粗針，通過切割病變獲取組織學(xué)標(biāo)本用于疾病診斷。CNB 損傷大，并發(fā)癥相對多；CNB 能提供更大體積的病變組織，足以進行基因檢測。

在Meta 分析中，SSN 活檢的敏感性為92%（95%CI：88%～95%），特異性為94%（95%CI：84%～98%），陰性似然比0.1（95%CI：0.06～0.19），陽性似然比11.27（95%CI：4.2～30.6）［10-11］。

一項回顧性研究報告8 家醫(yī)療機構(gòu)的多中心結(jié)果［12］，9 384 初次PNB（9 239 例患者），有27.6%（2 590/9 384）無法確診，病灶大小、密度、活檢針類型與此有關(guān)； 并發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)≤1 cm 的PNB 診斷率為60.0%，SSN 的診斷率為64.4%，得出了PNB 對＜10 mm 的SSN 可能不太有效的結(jié)論［13］； 甚至FNA假陰性率達51.8%［14］，CNB 假陰性率高達41.6%～66.7%［15-17］。

PNB 是一種相對安全的方法，但并非沒有風(fēng)險［18-21］。死亡率0.01%～0.15%，死因包括出血、心臟驟停、空氣栓塞等，嚴(yán)重并發(fā)癥有氣胸、肺內(nèi)出血、咳血、針道種植等。氣胸最常見，發(fā)生率15%～51.8%，1%～14.2%需要放胸腔閉式引流。出血占第2 位，包括肺內(nèi)出血、 咯血和血胸等，發(fā)生率為1%～27%，其中咯血發(fā)生率約1.25%～23%，有17.8%（11.8%～23.8%）的患者需要輸血；血胸為0.20%～0.92%。針道種植非常罕見，發(fā)生率0.012%～0.061%?？諝馑ㄈǚ秶鸀?.02%～1.8%）死亡率高，致殘率高；2 mL 的氣體進入腦循環(huán)即可致命，0.5～1 mL 的氣體栓塞冠脈即可引起心臟驟停。SSN 的穿刺較實性結(jié)節(jié)更容易發(fā)生出血，腫瘤細胞在血流沖擊下可能會沿著肺泡壁或針道種植，導(dǎo)致胸膜復(fù)發(fā)和STAS。

1.2 經(jīng)氣管鏡活檢

BB 作為PNB 技術(shù)的補充，越來越受到關(guān)注。但是它的操作需要在導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下進行，另外它還需要ROSE 技術(shù)，并通過影像（透視、錐形束CT 即CBCT）確認。2014 年Gex 等［22］薈萃分析了15 個臨床研究,包括1 033 個肺結(jié)節(jié),評價電磁導(dǎo)航支氣管鏡診斷肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率和安全性，發(fā)現(xiàn)電磁導(dǎo)航支氣管鏡診斷靈敏度為64.9%，準(zhǔn)確率為73.9%，診斷肺癌的靈敏度為71.1%，氣胸的發(fā)生率為3.1%。迄今為止規(guī)模最大的前瞻性多中心電磁導(dǎo)航支氣管鏡研究—NAVIGATE 研究［23］共納入29 家醫(yī)院的1 215 例患者，49.1%的患者病灶直徑＜20 mm。電磁導(dǎo)航支氣管鏡輔助獲取的標(biāo)本中44%為惡性，診斷惡性腫瘤的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為69%、100%、100% 和56%。1 年后確認的診斷準(zhǔn)確率為73%。盡管BB 的并發(fā)癥發(fā)生率較PNB 低，但是在局部麻醉下患者的劇烈咳嗽等氣流沖擊下，可能會誘導(dǎo)腫瘤細胞的移動脫落而發(fā)生種植，所以一般建議在計劃好的外科手術(shù)中全身麻醉下進行。

2 胸膜轉(zhuǎn)移

關(guān)于穿刺針道的胸膜種植轉(zhuǎn)移早有報道［24］。2017 年，Moon 等［25］報道了一項關(guān)于PNB 增加胸膜種植風(fēng)險的研究。作者收集了2009-2010 年期間接受手術(shù)治療的Ⅰ期NSCLC 患者392 例，一組先接受PNB 而后手術(shù)（n=243），一組未行PNB 直接手術(shù)（n=149）。結(jié)果PNB 組和非PNB 組的胸膜轉(zhuǎn)移率分別為9%和2%（P=0.004），局部復(fù)發(fā)率分別為19%和8%（P=0.005）。校正其他影響因素的前提下，PNB將使胸膜復(fù)發(fā)的概率提高5.27 倍，但是可能與總無復(fù)發(fā)生存（rcurrence free surviva，RFS）無關(guān)，淋巴細胞浸潤可能是胸膜復(fù)發(fā)的危險因素。2019 年，Ahn等［26］報道了術(shù)前行PNB 的540 例Ⅰ期NSCLC 中，42 例患者出現(xiàn)胸膜復(fù)發(fā)（5.1%）：34 例（6.3%）是PNB患者，8 例（2.8%）非PNB 患者；26 例患者發(fā)生孤立性胸膜復(fù)發(fā)（3.1%）：20 例（3.7%）是PNB 患者，6 例（2.1%）是非PNB 患者。在匹配后的多因素分析中，只有臟層胸膜侵犯與胸膜復(fù)發(fā)HR=3.367（95%CI 1.262～8.986，P=0.015）和孤立性胸膜復(fù)發(fā)HR=3.216（95%CI1.037～9.978，P=0.043）相關(guān)，而PNB 與胸膜復(fù)發(fā)均無相關(guān)性，臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤與胸膜復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。2022 年Kim 等［27］的研究也發(fā)現(xiàn)臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤與胸膜復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。

一項Meta 分析［28］納入6 項研究2 394 例Ⅰ期NSCLC 患者，結(jié)果顯示與其他診斷方法相比，PNB 活檢與同側(cè)胸膜復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)HR=2.58（95%CI 1.15～5.78），伴有其他轉(zhuǎn)移HR=1.99（95%CI 1.14～3.48），與小于55 歲患者中生存率降低相關(guān)。在另一項Meta 分析中［29］，9 項研究13 541 例Ⅰ期NSCLC 患者（PNB 組n=4 550，非PNB 組n=8 991），分析RFS和總生存期（overall survival，OS）。非PNB 組OS 的HR=1.43（95%CI 0.96 ～2.12，P=0.08）和RFS 的HR=1.59（95%CI 1.25～2.01，P=0.0001）均優(yōu)于PNB組；非PNB 組胸膜復(fù)發(fā)率RR=2.40（95%CI 1.42～4.07，P=0.001）明顯低于PNB 組。而另3 項Meta 分析［30-32］的結(jié)果顯示，PNB 不會增加Ⅰ期NSCLC 患者的總復(fù)發(fā)和胸膜復(fù)發(fā)風(fēng)險，但PNB 會增加胸膜下結(jié)節(jié)患者的胸膜復(fù)發(fā)風(fēng)險。這些結(jié)果表明PNB 不利于Ⅰ期NSCLC 患者的生存預(yù)后，增加了胸膜復(fù)發(fā)的機會。

3 氣腔播散

STAS 作為肺癌播散的新方式（其他包括間質(zhì)、脈管及胸膜侵犯）是指在主腫瘤邊界外的氣腔內(nèi)出現(xiàn)微乳頭狀細胞簇、實性細胞巢或單個腫瘤細胞［8］。

關(guān)于STAS 的研究，最早可見于1980 年。一位日本學(xué)者在一例肺腺癌患者的標(biāo)本中，用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了在遠離原發(fā)病灶的氣腔中出現(xiàn)了分化差的腫瘤細胞，并指出這是一種罕見的新型氣道播散方式［33］。2013 年，Onozato 等［34］通過三維重建的方法在肺腺癌的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn) “孤立于肺泡腔內(nèi)的腫瘤細胞”，并首次將其定義為“腫瘤島”。2015 年，Kadota等［35］針對STAS 提出了組織學(xué)亞型分型：①微乳頭結(jié)構(gòu)，由沒有纖維血管軸心的乳頭結(jié)構(gòu)組成，偶爾在空氣中形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；②實體巢，由實體腫瘤細胞組成；③單個細胞，由散在的松散的單個細胞組成。

Uruga 等［36］對STAS 進行了半定量分析評估，將其分為無STAS、 低STAS（1～4 個單腫瘤細胞或STAS 簇）和高STAS（≥5 個單腫瘤細胞或STAS 簇）。Toyokawa 等［37］根據(jù)腫瘤細胞的數(shù)量也將STAS 分為三類：“no STAS”（未見明確腫瘤細胞）、“l(fā)ow STAS”（1～4 個單個或簇狀腫瘤細胞）及“high STAS”（5 個及5 個以上單個或簇狀腫瘤細胞）。Kadota 等［35］發(fā)現(xiàn)距腫瘤邊緣最遠的STAS 距離為1.7 cm。Dai 等［38］也指出STAS 與腫瘤邊緣的最大估計距離為1.35 cm，提示手術(shù)切緣至少大于2 cm。Warth 等［39］根據(jù)STAS距離主腫瘤的距離劃分為“局限性”STAS（＜3 個肺泡距離）和“廣泛性”STAS（＞3 個肺泡距離）。Han 等［40］將STAS 細胞簇與主腫瘤之間的距離小于2 500 μm（一個×10 物鏡的視野）定義為STAS Ⅰ級，大于2 500 μm（一個×10 物鏡的視野）定義為STASⅡ級。

STAS 的存在與年齡、吸煙史、實性結(jié)節(jié)、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高、輔助治療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、進展分期、脈管淋巴管浸潤和胸膜侵犯、 高度侵襲性的病理亞型、有絲分裂計數(shù)高和Ki-67 指數(shù)高有關(guān)［41-47］。最近的3 項Meta 分析均支持STAS 是預(yù)后和復(fù)發(fā)的負性預(yù)測因子［48-50］。

STAS 的CT 影像學(xué)特征是小葉中心結(jié)節(jié)和分枝狀陰影（樹芽狀結(jié)節(jié)），邊界不清，磨砂玻璃衰減。STAS 還與毛刺、無支氣管充氣征、胸膜退縮和切跡的存在相關(guān)。

也有學(xué)者認為，STAS 是由于術(shù)中腫瘤組織受到人為擠壓被破壞而造成的一種假象，稱為機械力（包括穿刺、擠壓、反復(fù)膨肺、經(jīng)小切口取出等）；也有可能是在肺標(biāo)本取材切片過程中刀面上黏附少許腫瘤碎片或細胞簇，稱為通過刀表面播散，從而導(dǎo)致腫瘤細胞脫落至肺泡腔內(nèi)。

那么，肺穿刺會不會因為出血或咳嗽引起的血流或氣流等內(nèi)力作用而增加STAS 的發(fā)生率呢?Kameda 等［51］將808 例治愈性切除的≤2 cm 肺腺癌患者分為穿刺組（n=465：FNA=365，CNB=44，兩者=65）和非穿刺組（n=343）。結(jié)果STAS 發(fā)生率沒有差異；在STAS（+）患者中，肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率沒有差異，亞肺葉切除術(shù)后穿刺組局部復(fù)發(fā)率顯著升高，但是區(qū)域和遠隔復(fù)發(fā)率沒有差異；在STAS（-）患者中，不管術(shù)式如何，復(fù)發(fā)率沒有差異。因此術(shù)前穿刺活檢不增加STAS 發(fā)生率。Lee 等［52］對2 169 例手術(shù)切除的Ⅰ期NSCLC 患者中638 例STAS（+）（29.4%），結(jié)果表明，術(shù)前活檢（533 例）無論是PNB 還是BB，均與STAS 的發(fā)生無關(guān)。此外，在亞肺葉切除組，STAS（+）是復(fù)發(fā)和肺癌特異性死亡率重要危險因素。Hu 等［53］將322 例手術(shù)的Ⅰ期NSCLC 患者分為術(shù)中活檢組（n=202）、術(shù)前PNB 組（n=66）、術(shù)前BB 組（n=54），通過分層比較了RFS。結(jié)果提示術(shù)前PNB 和BB 均不增加復(fù)發(fā)。Ding 等［54］將433 例手術(shù)切除的Ⅰ期NSCLC 患者分為穿刺組（n=88：PNB 組40 例，BB 組48 例），非穿刺組（n=345）。采用傾向評分匹配法進行匹配：PNB 組（n=38）和BB 組（n=28）分別與非穿刺組比較。結(jié)果兩組患者STAS 發(fā)生率無顯著性差異，PNB 組與非活檢組（42.1% vs 34.2%，P＞0.05），BB組與非活檢組（42.9%vs 46.4%，P＞0.05）；無論是PNB還是BB 對根治術(shù)后RFS 和OS 無顯著影響（P＞0.05）。以上結(jié)果提示，無論經(jīng)皮或經(jīng)支氣管鏡肺穿刺活檢是否會增加STAS 的發(fā)生，都不影響預(yù)后，因此STAS 可能類似于循環(huán)腫瘤細胞的存在。

4 結(jié)論

Ⅰ期NSCLC 的肺穿刺活檢安全可行，但是穿刺可能會因為出血或咳嗽引起的血流或氣流等內(nèi)力作用而增加胸膜復(fù)發(fā)和STAS 的風(fēng)險，尤其是胸膜下結(jié)節(jié)存在臟層胸膜侵犯和淋巴細胞浸潤時需要慎重選擇。