隰子涵，邵國良

肝癌占所有腫瘤發(fā)病率4.7%，是全球第三大腫瘤相關(guān)死亡原因，占比8.3%［1］。我國肝癌發(fā)病率在常見惡性腫瘤中居第四位，是第二位腫瘤致死病因［2］。肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是致死主因，嚴(yán)重威脅患者生命和健康。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌首選治療方法，有降低腫瘤負(fù)荷、減輕患者痛苦諸多優(yōu)勢，但受益人群選擇仍具挑戰(zhàn)性，預(yù)測TACE 后療效至關(guān)重要。目前有多種方法可用于TACE 后療效預(yù)測，如臨床檢驗、影像學(xué)、基因分子學(xué)等。影像學(xué)成像具有直觀、 可解釋性強(qiáng)等優(yōu)點，MRI 功能成像序列更能顯示病灶細(xì)節(jié)；影像組學(xué)作為新興領(lǐng)域，可通過量化腫瘤表型變異，起到補(bǔ)充甚至取代腫瘤活檢的作用。本文回顧影像組學(xué)與肝癌TACE 療效預(yù)測相關(guān)研究，評價MRI 影像組學(xué)是否可作為有效且可重復(fù)的肝癌預(yù)后預(yù)測方法。

1 肝癌TACE 治療現(xiàn)狀

臨床上肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時2/3 患者屬中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會。目前對中晚期肝癌有效的介入治療方法有TACE、 肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、消融治療、動脈內(nèi)放射治療等［3］。TACE 最常用，包括傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE）［4］。有研究表明，肝癌首次TACE 達(dá)到完全緩解（CR）患者預(yù)后良好［5］。肝癌療效取決于疾病分期，TACE 治療最大亞組為中期患者，故TACE 作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法可能被過度應(yīng)用［6］。因此早期預(yù)測肝癌患者TACE （尤其是首次）后療效、制定個性化治療方案有利于改善預(yù)后。

2 TACE 后療效預(yù)測方法

研究報道，有多種方法可有效預(yù)測TACE 后療效，如腫瘤標(biāo)志物預(yù)測，免疫學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測，肝功能、生化指標(biāo)及肝功能分期、評分系統(tǒng)預(yù)測，以及基因組學(xué)和蛋白組學(xué)預(yù)測［7］。隨著影像組學(xué)深入研究，基于MRI 的影像組學(xué)有可能成為肝癌TACE后療效預(yù)測新方法。

2.1 腫瘤標(biāo)志物預(yù)測

常用的如甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原維生素K 缺乏或拮抗誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKA）-Ⅱ等。AFP對于首次和多次TACE 后療效均有預(yù)測價值，且首次TACE 后值與術(shù)前腫瘤大小呈顯著相關(guān)（P=0.002）［8］。另外，凝集素反應(yīng)性AFP（AFP-L3）與AFP、PIVKA-Ⅱ可起到互補(bǔ)作用。

2.2 免疫學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測

TACE 造成局部組織缺氧和缺血性壞死，導(dǎo)致血管生成因子如低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達(dá)，兩者預(yù)測TACE 療效方面均有相關(guān)研究。炎性蛋白巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在自身免疫性、酒精性肝炎中發(fā)揮作用，有研究證明MIF比AFP 有更好的預(yù)測TACE 后療效性能，TACE 前外泌體大小分布及部分miRNA 可能與患者預(yù)后高度相關(guān)［9］。

2.3 肝功能、生化指標(biāo)及肝功能分期、評分系統(tǒng)預(yù)測

肝功能指標(biāo)可直觀反映肝臟儲備功能，同樣具有預(yù)測TACE 后療效作用。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與肝癌預(yù)后密切相關(guān)，被許多研究證實與TACE 預(yù)后相關(guān)［10］。有研究顯示，一些生化指標(biāo)如術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）、白蛋白-膽紅素分級列線圖比率［11］等與TACE 后療效相關(guān)。

肝癌預(yù)后與腫瘤負(fù)擔(dān)、肝功能及伴隨癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。除基于生化指標(biāo)的預(yù)測TACE 后療效的方法外，也有通過各種基于腫瘤負(fù)荷或肝功能分期及評分方法進(jìn)行預(yù)測，公認(rèn)的分期方法包括巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期、意大利CLIP 分期及中國肝癌分期方案 （CNLC） 等，評分方法包括Child-Pugh 評分及近年來基于腫瘤大小及數(shù)量的“six-and-twelve”評分［12］。這些分期和評分系統(tǒng)較為綜合和完善，但用于預(yù)測TACE 后療效均有一定局限性。

3 基于MRI 影像組學(xué)預(yù)測TACE 后療效

與上述腫瘤標(biāo)志物、免疫分子、生化指標(biāo)、分期及評分方法比較，MRI 影像學(xué)能更生動地顯示腫瘤生物學(xué)特征，具有直觀、可解釋性強(qiáng)、檢查方法多樣化優(yōu)點。近年來基于MRI 的影像組學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，研究顯示其對TACE 后療效的預(yù)測有良好作用，有可能成為一種新型生物標(biāo)志物。

3.1 影像組學(xué)方法

影像組學(xué)作為近年研究熱點，已在肝臟腫瘤診斷與分期、腫瘤生物學(xué)行為評價、療效評價和預(yù)測預(yù)后方面發(fā)揮作用［13］。影像組學(xué)建立在醫(yī)學(xué)影像分析基礎(chǔ)上，通過提取高維定量成像特征并利用人工智能算法進(jìn)行分析［14］。其提取的特征包括腫瘤體素強(qiáng)度及分布等，與肉眼相比可識別更豐富信息，特征分析方法包括傳統(tǒng)回歸分析及機(jī)器學(xué)習(xí)。其中機(jī)器學(xué)習(xí)隨著算法的發(fā)展，為挖掘海量信息提供可能，并逐步成為發(fā)展趨勢［15］。影像組學(xué)所提取的特征主要包括腫瘤定性描述，如腫瘤形狀、大小、周圍浸潤及血流情況等； 病灶定量描述，如直方圖、紋理、列線圖等［16］。多項研究顯示，影像組學(xué)可通過影像學(xué)特征及模型預(yù)測肝癌患者TACE 后預(yù)后情況。應(yīng)用CT 和MRI 序列的影像組學(xué)研究較多，基于PET-CT 影像組學(xué)也在逐步發(fā)展［17］。關(guān)于不同治療方式如TACE、 射頻消融后預(yù)后預(yù)測的研究報道較多［18-20］。

影像組學(xué)能提供高通量信息，但同時行定量分析可能會帶來脫離實際、過度分析的情況。Xu 等［21］研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT 可預(yù)測肝癌患者微血管浸潤（microvascular infiltration，MVI）情況，但結(jié)果顯示影像組學(xué)不能提高影像學(xué)特征評分。這可能源于傳統(tǒng)影像診斷主要依靠放射醫(yī)師判斷，而影像組學(xué)是基于數(shù)據(jù)分析，可產(chǎn)生脫離臨床實際所致誤差［22］。因此，將臨床、影像特征、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等與影像組學(xué)結(jié)合形成多組學(xué)體系，可起到互補(bǔ)作用，從而提供多元化生物學(xué)信息。已有研究驗證基因組學(xué)與影像組學(xué)呈關(guān)聯(lián)性。Panth 等［23］在小鼠HCT116 細(xì)胞誘導(dǎo)Gadd34 基因過表達(dá)，結(jié)果顯示多西環(huán)素治療組和安慰劑組許多影像特征顯著不同，基因過度表達(dá)導(dǎo)致影像組學(xué)特征改變。由此看來，影像組學(xué)確實能反映基因組學(xué)改變，多組學(xué)結(jié)合切實可行。

3.2 MRI 影像組學(xué)應(yīng)用

MRI 具有無輻射、多參數(shù)、多方位、多功能成像優(yōu)勢，相較于其他檢查方法顯示出較高研究價值。MRI 形態(tài)參數(shù)包括T1 加權(quán)成像（WI）、T2WI，功能成像參數(shù)包括彌散加權(quán)成像（DWI）、彌散峰度成像（DKI）及體素內(nèi)不相干運(yùn)動（IVIM）成像、增強(qiáng)序列等。結(jié)合兩種成像特征可優(yōu)化預(yù)測模型，即多參數(shù)MRI 影像組學(xué)預(yù)測效果會更好［24］。但也有不同研究結(jié)果［25-26］。影像組學(xué)基礎(chǔ)是形態(tài)學(xué)信息，存在形式較為單一的缺陷，近年來結(jié)合臨床特征的聯(lián)合預(yù)測模型，顯示出更好的預(yù)測效能。

Song 等［18］采用術(shù)前臨床-影像特征、基于增強(qiáng)掃描序列及瘤周外擴(kuò)的MRI 影像組學(xué)方法評估臨床-影像模型、 影像組學(xué)模型及兩者聯(lián)合模型和綜合列線圖預(yù)測184 例肝癌患者TACE 后1～3 年無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS） 的效能，結(jié)果顯示聯(lián)合模型（AUC=0.802）預(yù)測效能優(yōu)于臨床-影像模型（AUC=0.692）、影像組學(xué)模型（動脈期AUC=0.644，門靜脈期AUC=0.727，門靜脈期瘤周外擴(kuò)1、3、5 mm AUC=0.658、0.714、0.707）。Kong 等［27］采用同一掃描儀器從T2WI 中提取396 個紋理特征，并基于影像組學(xué)評分（Rad-score）顯示AUC 值為0.812，在加入術(shù)前AFP 值、BCLC 分期等臨床指標(biāo)后AUC 值增至0.861，提高了多組學(xué)預(yù)測肝癌TACE 后療效效能。

近年來相關(guān)雙中心、三中心等多中心研究逐漸增加［25，28］。Liu 等［25］報道雙中心納入140 例患者分為訓(xùn)練組和驗證組，結(jié)果顯示驗證組中T2WI（AUC=0.754）預(yù)測效能優(yōu)于增強(qiáng)MRI 三期序列（AUC=0.752、0.687、0.602）及由前兩者組成的多參數(shù)MRI（AUC=0.692）序列，訓(xùn)練組中增強(qiáng)延遲期（AUC=0.907）預(yù)測效能最佳，兩組差異較大。值得注意的是，兩組中多參數(shù)預(yù)測效能并未達(dá)到最好，可能與雙中心間圖像質(zhì)量不齊、勾畫靶區(qū)主觀性較大、TACE 治療用藥或技術(shù)手法存在差異等多種混雜因素有關(guān)。因此，多中心研究中還存在較多問題。對此，目前解決策略主要采取兩種方法，一是對圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化或?qū)⑻卣鞫x標(biāo)準(zhǔn)化（特征提取前），二是對特征進(jìn)行歸一化（特征提取時或之后）處理，兩者也可結(jié)合應(yīng)用［29］。第一種方法中CT、PET-CT 圖像標(biāo)準(zhǔn)化可在數(shù)據(jù)收集時以同一參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)對圖像參數(shù)離散化，獲得統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的重建圖像［30］。Frangi 等［31］的研究采用基于深度學(xué)習(xí)的條件生成式對抗網(wǎng)絡(luò)（conditional generative adversarial networks，CGAN）進(jìn)行多中心圖像標(biāo)準(zhǔn)化處理，但仍存在可重復(fù)性較低問題。對特征進(jìn)行歸一化處理在影像組學(xué)研究中較為常用，如消除中心效應(yīng)方法。一項基于PET 與MRI 影像組學(xué)預(yù)測宮頸癌預(yù)后的多中心研究顯示，特征歸一化處理后兩個模型預(yù)測準(zhǔn)確度顯著提高（90%、98%比76%、86%）［32］。因此，多中心研究中若想取得較為理想的結(jié)果，對圖像或特征標(biāo)準(zhǔn)化或歸一化是必需的。

MRI 影像組學(xué)也可通過預(yù)測MVI、 分子表型、Ki-67［33］、免疫腫瘤學(xué)特征等間接預(yù)測TACE 后療效，其中MVI 預(yù)測研究居多。有研究顯示，肝癌最大病灶直徑為2～5 cm 時，MRI 預(yù)測性能高于CT［34］。但目前基于MRI 的影像組學(xué)模型尚缺乏大型多中心研究，大多缺乏外部驗證。若對病灶進(jìn)行功能性成像半定量分析，則需額外采集及更嚴(yán)格的掃描條件，同時圖像質(zhì)量易受呼吸運(yùn)動、成像設(shè)備、掃描參數(shù)等客觀因素影響，勾畫感興趣區(qū)時也易受到醫(yī)師主觀性影響。

4 結(jié)語

基于MRI 的影像組學(xué)在預(yù)測肝癌cTACE 后療效研究中已取得一些成就，但尚缺乏對D-TACE 預(yù)后的預(yù)測研究。僅依靠影像組學(xué)方法預(yù)測肝癌TACE 后療效尚存顯著缺點：預(yù)測模型過于單一，可能導(dǎo)致預(yù)測效能不佳；放射科醫(yī)師對圖像評估存在主觀性。因此，多組學(xué)如臨床數(shù)據(jù)、實驗室數(shù)據(jù)如腫瘤相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)、蛋白組學(xué)甚至基因組學(xué)，與影像組學(xué)相結(jié)合建立的預(yù)測模型是未來研究的重要方向，它作為一種綜合性生物標(biāo)志物用于評估腫瘤異質(zhì)性及預(yù)測肝癌TACE 后療效更具優(yōu)勢。