張榮欣 米思源 廖俊毅 康達 陳功

逐漸流行的指南,每年更新一版的速度,強調(diào)實用和簡潔。本文對2023年NCCN直腸癌指南第1～5版中更新的內(nèi)容進行梳理,討論局部進展期直腸癌精準的分層治療,特殊類型直腸癌的治療,晚期直腸癌的治療進展,ctDNA的指南推薦以及孤立性盆腔復發(fā)或吻合口復發(fā)等相關(guān)內(nèi)容。

一、局部進展期直腸癌更加精準地分層治療

從2020年以來,ASCO多項探討局部進展期直腸癌綜合治療的臨床研究如PROSPECT,RAPIDO,PRODIGE23等相繼發(fā)表,并為LARC的精準治療帶來了很多新的證據(jù)[2-3]。同時,這些更新也在2023年NCCN指南中得到了體現(xiàn)。

1.高危LACR病人(如T3伴有MRF受累,或者T4的病人)：對于高風險Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌病人[包括 MRI 評估的累及或高度懷疑累及環(huán)周切緣(circumferential resection margin,CRM]的cT3、cT4病變,局部不可切除或醫(yī)學上無法耐受手術(shù)的病人來說,其所面臨的腫瘤局部復發(fā)的風險很高。因此,指南為此類病人優(yōu)先推薦全程新輔助治療(total neoadjuvant chemoradiothearpy,TNT)[4]。此類病人單純接受化療或短程放療后能夠達到病理完全緩解的可能性較低,而TNT治療模式能幫助病人達到最大的腫瘤退縮程度。

參考OPRA研究,目前臨床上可以使用的TNT方案包括兩種：(1) INCT-CRT,先行新輔助化療,12～16周的化療之后,在接受新輔助放療、放療結(jié)束后再評估分期和手術(shù)切除[5]。(2)CRT-CNCT,TNT治療也可以先從新輔助放化療或者短程放療開始,然后進行12～16周的化療,然后進行重新分期和手術(shù)。TNT治療模式中可以考慮使用FOLFOX或CAPEOX方案。對于T4、N+的病人,也可以考慮使用FOLFIRINOX方案。

2.中低危LACR病人(T3、N不限且MRF陰性,或者T1-2,N1-2的直腸癌病人)：對于此類病人,仍然可以選擇TNT治療模式,也可以采用OPRA研究的治療模式[5]。(1)INCT-CRT,先行新輔助化療,12～16周的化療之后,在接受新輔助放療、放療結(jié)束后再評估分期和手術(shù)切除。 (2)CRT-CNCT,TNT治療也可以先從新輔助放化療或者短程放療開始,然后進行12～16周的化療,然后進行重新分期和手術(shù)。對于此類病人,TNT治療模式可以使用短程放療代替長程放療。但是,如果采用短程放療則應在MDT的背景下充分評估其可行性,以及腫瘤降期的必要性和長期毒性對病人的影響。新輔助治療后,應在手術(shù)之前對腫瘤進行重新分期。根據(jù)重新分期的結(jié)果選擇下一步治療的方案。

2023年V4版的直腸癌指南更新的內(nèi)容：對于能夠行保留括約肌手術(shù)的非T4直腸癌病人增加了新的治療方案,這部分病人可以先接受12～16周的新輔助化療之后再重新評估,如果腫瘤退縮>20%可以豁免放療。如果腫瘤退縮≤20%,則再考慮行長程或者短程放化療。這部分指南內(nèi)容的更新使得部分化療效果好的病人可以豁免放療。如果TNT治療后再行手術(shù),不但可能會帶來更加嚴重的LARS綜合征,還可能帶來更多的術(shù)中以及術(shù)后并發(fā)癥[5-6]。

二、dMMR特殊類型局部進展期直腸癌的治療

從2023年V1版的NCCN指南開始,對于T3Nany,T1-2N1-2,T4Nany或者初始不可切除的直腸癌病人,在開始治療之前就應該首先明確病人腫瘤的MMR狀態(tài)。對于pMMR的病人,則應該繼續(xù)按照傳統(tǒng)的治療方案進行治療。對于dMMR的病人,指南有限推薦接受免疫檢查點抑制劑(PD-1)治療,2～3個月后重新評估,如果退縮達到cCR,則推薦等待觀察治療方案,如果持續(xù)6個月仍然殘留病灶,則建議繼續(xù)行新輔助放化療,根據(jù)后續(xù)評估結(jié)果再決定下一步治療方案。對dMMR的直腸癌病人,另外一種可以選擇的治療方案是行新輔助放化療。

對于直腸癌伴有同時性的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移病人,指南則首先按照是否有CRM受累將其分為兩組。無論CRM狀態(tài)如何,如果為dMMR類型,則優(yōu)先推薦PD-1單抗的免疫檢查點抑制劑。如果CRM未受累的晚期pMMR狀態(tài)的直腸癌病人,則建議常規(guī)的化療(考慮使用FOLFOX或CapOX方案)。如果經(jīng)過一段時間治療沒有達到CR效果,則考慮加行新輔助放化療。如果是CRM受累的晚期直腸癌,還考慮初始即行新輔助放化,后續(xù)根據(jù)治療后的再分期決定下一步治療方案。

三、治療模式的更新

既往局部進展期的直腸癌病人往往需要接受新輔助放化療,手術(shù)和輔助化療的“三明治”治療模式[7]。在直腸癌的綜合治療中,手術(shù)切除和放射治療均屬于局部治療,是否可以在部分高選擇的病人中避免同時接受放療以及手術(shù)治療,指南更新文本修改如下：并非所有直腸癌病人都需要三聯(lián)治療(放療-化療-手術(shù)),部分臨床研究已證明一些病人根據(jù)治療期間反應的重新評估,選擇性使用放射或選擇性使用手術(shù)仍會產(chǎn)生良好的結(jié)果。

1.豁免放療：在新版指南中,部分局部復發(fā)風險不高的病人在經(jīng)過化療后獲得較好的腫瘤退縮(腫瘤退縮>20%),病人可以考慮直接接受手術(shù)治療,再接受輔助化療[8-9],此類病人通過新輔助化療達到較好退縮后,能夠豁免放療。建議圍手術(shù)期治療時間3～6個月。 對于局部復發(fā)風險不高的病人采用新輔助化療之后直接手術(shù),能夠有效降低術(shù)后的并發(fā)癥,提高病人后續(xù)遠期的生存時間和生活質(zhì)量。

2.豁免手術(shù)：部分病人經(jīng)過新輔助放、化療后有機會豁免手術(shù)。對于對新輔助治療達到完全臨床反應且直腸指檢、直腸 MRI 和直接內(nèi)窺鏡評估沒有殘留疾病證據(jù)的病人,可以在擁有經(jīng)驗豐富的多學科團隊的中心考慮采用觀察等待非手術(shù)治療方法。 近期的隨機對照研究OPRA提出,通過TNT治療模式使得接近一半的病人能夠達成器官保全的3年生存[5]。但是,應該以何種標準來評判,目前仍有很大爭議。部分研究者認為,PET-CT,MRI或者CT都不能滿意評估病人的cCR狀態(tài),尤其是區(qū)域淋巴結(jié)的情況[10]?；砻馐中g(shù)的治療方式對于腫瘤位置極低或者存在器官保全風險的病人,能夠帶來生活質(zhì)量的提升。

指南對于直腸癌治療后的評估做了如下推薦：如果直腸癌病人準備接受非手術(shù)治療(NOM)方案,那么多學科團隊的診療水平至關(guān)重要。他們必須根據(jù)臨床、影像學和病理學結(jié)果進行準確評估,明確病人是否有達到接受 NOM方案的標準并能夠保證治療后的密切監(jiān)測隨訪。病人所在的醫(yī)療團隊的專業(yè)知識是否涵蓋跟蹤隨訪,評估治療后反應、并能及時確定手術(shù)需求以及調(diào)整管理計劃。此外,治療團隊應全面了解觀察等待治療策略的相關(guān)文獻以及其后的隨訪監(jiān)測方法。對于有完全或接近完全臨床反應的病人,應定期監(jiān)測潛在的腫瘤復發(fā)或進展。 鑒于此,僅建議在擁有經(jīng)驗豐富的多學科團隊的中心以及能夠接受嚴密隨訪監(jiān)測策略的病人接受 NOM治療方案。

指南推薦的嚴密隨訪策略的具體措施：(1)隨訪頻率：2年內(nèi)每3～6個月進行1次病史和體格檢查,然后每6個月進行1次,總共 5 年。(2)隨訪項目：①CEA 每 3～6 個月1次,持續(xù) 2 年,然后每 6 個月1次,總共 5 年;②DRE 和直腸鏡檢查或活動乙狀結(jié)腸鏡檢查每 3～4 個月1次,持續(xù) 2 年,然后每 6 個月1次,總共 5 年;③盆腔檢查：MRI每 6 個月1次直腸 MRI,持續(xù)至少 3 年;④胸腹部CT每6～12個月進行1次,總共 5 年,如果不再進行 MRI,將包括盆腔CT;⑤治療完成后1年進行結(jié)腸鏡檢查。根據(jù)復查腸鏡的結(jié)果來決定后續(xù)腸鏡復查的頻次(如果發(fā)現(xiàn)了腺瘤,1年內(nèi)重復1次,如果沒有出現(xiàn)腺瘤,3 年內(nèi)重復1次,然后每 5 年重復1次)。

等待觀察的治療策略相對于標準手術(shù)切除而言,局部復發(fā)以及遠處轉(zhuǎn)移的風險可能會增加,但具體增加風險的程度尚未得到充分的證實。如果采取等待觀察的治療策略,則應該與病人溝通,確保病人了解其中所帶來的所有獲益以及所面臨的風險,并且告知病人必須遵循詳細嚴密隨訪監(jiān)測方案。除采取等待觀察的治療策略之外的病人,或者有明確手術(shù)禁忌證的病人,否則都應該建議病人接受手術(shù)根治性治療方案。對于存在手術(shù)禁忌證的病人,應接受針對晚期疾病的全身治療方案(參見《NCCN 結(jié)腸癌指南》中對晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療的討論)。此種情況下不建議使用FOLFIRINOX方案進行治療。

四、晚期直腸癌的治療進展

2023年V5版NCCN直腸癌指南對晚期直腸癌最重要的更新就是對于KRAS G12C突變的晚期直腸癌的病人增加了新的治療方案?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示,這類特殊病人能夠從KRAS G12C的治療中獲益,所以指南推薦Sotorasib或adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗進行治療。如果病人因毒性而無法耐受EGFR 抑制劑,可考慮單藥阿達格拉西或索托拉西。除了在KRAS G12C的病人中使用西妥昔單抗或帕尼單抗治療(作為針對 KRAS G12C 突變的治療方案的一部分)之外,不應對其他類型的KRAS突變的病人使用。

近期關(guān)于KRAS G12c的相關(guān)研究逐漸豐富,Adagrasib單獨使用對于KRAS G12C位點突變的結(jié)直腸癌病人的客觀緩解率(ORR)為19%,疾病控制率(DCR)為86%,而Addagrasib聯(lián)合Cetuximab使用的ORR為46%,DCR為100%[11]。同樣,Garsorasib單獨使用對于KRAS G12C位點突變的結(jié)直腸癌病人的ORR為20%,而Garsorasib聯(lián)合Cetuximab使用的ORR為45%[12]?；谥饾u豐富的研究證據(jù),V5版的直腸癌指南也對這類特殊類型的晚期直腸癌做了新的治療方案的推薦。

五、循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA)的推薦

循環(huán)腫瘤DNA近年來有非常多的相關(guān)研究用于判斷結(jié)直腸癌病人的預后,也可以根據(jù)ctDNA的結(jié)果來幫助指導術(shù)后輔助化療的方案。但是,直至2023年V5版的直腸癌指南,仍然認為沒有足夠的證據(jù)推薦在臨床試驗之外常規(guī)使用ctDNA檢測。此外,指南也不推薦根據(jù)ctDNA結(jié)果而對輔助治療進行降級處理。但作為新興的技術(shù)檢測,指南仍然鼓勵病人多參與臨床試驗。

六、孤立盆腔復發(fā)/吻合口復發(fā)

局部進展期直腸癌目前的標準治療為新輔助治療后重新分期,再決定后續(xù)是否需要手術(shù)治療或等待觀察。對于已經(jīng)接受了新輔助放、化療聯(lián)合手術(shù)治療的局部進展期直腸癌病人,其5年的局部控制率可以達到91%,此外,高達49%的復發(fā)會發(fā)生在低位盆腔和骶前區(qū)域[13]。雖然有研究表明再次手術(shù)切除與孤立性局部復發(fā)病人的生存率改善并無明顯相關(guān)性(手術(shù)組為3.6年,未手術(shù)組為3.2年;P=0.353)[14]。但也有研究表明,與單純盆腔復發(fā)的病人相比,吻合口部位的復發(fā)通過再次切除后仍有可能達到治愈的效果[15-16]。對于孤立的盆腔復發(fā)/吻合口復發(fā),指南推薦應該根據(jù)孤立的復發(fā)病灶是否能夠完整切除分為兩組。此外,本次指南更新為也為pMMR/MSS和dMMR/MSI-H病人添加了新的治療通路。對于既往沒有接受過免疫治療的病人,可以采用免疫治療。免疫治療后根據(jù)治療效果進行相應的評估。對于pMMR/MSS病人,如果評估為無法根治性切除病灶,則根據(jù)其能夠耐受治療的程度,選擇接受全身化療或短程放療。指南不推薦實施可能會導致腫瘤肉眼殘留的姑息性減滅手術(shù)。對于不確定是否可以達到完整切除的孤立盆腔或吻合口復發(fā)的病人,建議通過新輔助治療來控制局部病灶,可以采取的方案包括誘導化療后在聯(lián)合短程放療,或者新輔助短程放療之后再聯(lián)合輔助化療,治療后評估病灶退縮情況,再考慮進行完整的手術(shù)切除[17-18]。

總結(jié)

2023年更新的5版直腸癌指南,在直腸癌的分層治療中進行了更加細化地管理。結(jié)合術(shù)前高分辨率的MRI、直腸超聲以及肛門指診將病人進行臨床分期。對于局部分期較晚,有器官保全風險的病人推薦進行強烈的局部治療,如TNT治療。對于臨床分期偏早的病人,可以先嘗試新輔助化療,如果腫瘤退縮達到20%以上,則可以豁免放療。此外,如果新輔助放化療達到cCR評價標準,臨床上可考慮豁免手術(shù),但是需要將可能的獲益以及風險與病人進行溝通,并要求病人隨后能夠接受嚴格的隨訪監(jiān)測方案。MSI-H類型的直腸癌無論是何種分期,或者為治療后盆腔孤立復發(fā),均需要在治療前甄別出來,對于此類病人可以接受免疫治療,在免疫治療之后進行重新評估以及分期,如果達到cCR狀態(tài)則可以進行等待觀察治療策略,如果未能達到cCR狀態(tài),則推薦繼續(xù)行標準治療。在臨床實踐中,日益增多的ctDNA檢測并不作為常規(guī)推薦,但是鼓勵病人積極參加相關(guān)的臨床研究,指南也不推薦根據(jù)ctDNA的結(jié)果對后續(xù)治療行降級處理。晚期直腸癌治療的主要更新在于增加了KRAS G12c類型的病人治療可以考慮使用KRAS G12c靶向藥物聯(lián)合或者不聯(lián)合EGFR單抗。