穆永亮 邊學(xué)海

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎病病人晚期常見的并發(fā)癥之一,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量,甚至危及生命[1-2]。手術(shù)是治療藥物難治性SHPT的一種有效手段,甲狀旁腺全切術(shù)+自體移植術(shù)(TPTX+AT)是目前常用的手術(shù)方式之一。本文就SHPT手術(shù)治療中甲狀旁腺自體移植的相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

一、自體移植的依據(jù)及價值

Wells等[3]提出TPTX+AT,切除全部甲狀旁腺及其周圍脂肪組織后,快速冰凍病理學(xué)檢查證實(shí)為彌漫性增生的甲狀旁腺組織,進(jìn)行自體移植。一項(xiàng)研究分別于術(shù)后1、2、4周觀察3名志愿者的前臂移植物,第1周呈缺血狀態(tài),第4周接近正常甲狀旁腺狀態(tài),同時表明甲狀旁腺移植物可以促進(jìn)局部組織血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),促進(jìn)血管發(fā)生和血供重建[4]。Cui等[5]將1種脂肪來源細(xì)胞和人的甲狀旁腺組織一起移植到小鼠身上,通過調(diào)節(jié)血管生成因子促進(jìn)血管生成,從而提高甲狀旁腺移植的存活率。由此可見,在慢性腎病病人生理環(huán)境中,甲狀旁腺移植物的存活具有可行性,并有促進(jìn)其再生的內(nèi)環(huán)境優(yōu)勢。

Wells等[3]實(shí)施TPTX+AT既可緩解SHPT病人的各種癥狀,又可避免甲狀旁腺次全切除術(shù)殘余結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺組織導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā),同時也可預(yù)防TPTX可能造成的頑固性低鈣血癥。2021版中國專家共識[2]建議,對于有意愿行腎移植的SHPT病人,首選TPTX+AT。在腎移植前行TPTX+AT,既可減少因合并SHPT導(dǎo)致移植腎鈣化等的發(fā)生,也可保障病人PTH正常,降低低血鈣、骨代謝障礙等并發(fā)癥的發(fā)生。對于術(shù)中無法確定是否找到病人所有的甲狀旁腺,或不確定是否已行TPTX的病人,不建議自體移植,以防術(shù)后復(fù)發(fā)。

二、自體移植的臨床效能對比

1.手術(shù)方式：一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果顯示,TPTX病人的術(shù)后低鈣血癥比TPTX+AT病人更頻繁;TPTX+AT復(fù)發(fā)率相對較高,但如果行TPTX+AT的SHPT病人因移植物復(fù)發(fā),可方便又快捷地移除自體移植物來控制復(fù)發(fā);TPTX+AT被認(rèn)為是有效、安全的治療SHPT的手術(shù)方式[6]。Li等[7]前瞻性分析行TPTX+AT病人與行TPTX病人的各項(xiàng)數(shù)值,并進(jìn)行12個月隨訪。結(jié)果顯示,在改善SHPT病人的生活質(zhì)量方面,TPTX+AT組較TPTX組有更好的長期療效;TPTX+AT組病人術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率較低,冠狀動脈粥樣硬化在術(shù)后6個月有明顯改善,骨折或畸形、骨骼外鈣化和身材矮小等在術(shù)后6個月后恢復(fù)速度更快。自體移植給病人術(shù)后帶來更多益處。

2.移植部位：非瘺側(cè)前臂移植被越來越多人認(rèn)為是SHPT病人自體移植的首選位置。自體前臂移植通常在肌肉組織或皮下組織進(jìn)行。一項(xiàng)研究顯示,在SHPT治療過程中,甲狀旁腺自體移植到前臂皮下組織中與移植到前臂肌肉中同樣有效,且更容易完成[8]。Chou等[9]報(bào)道稱,與皮下移植相比,肌肉內(nèi)移植的自體移植物切除發(fā)生率更高。Zhou等[10]對前臂皮下移植加肌肉移植組與單純肌肉移植組和單純皮下移植組進(jìn)行為期24個月的隨訪對比,發(fā)現(xiàn)混合移植有效改善了SHPT病人的生化特性,對病人的臨床結(jié)果和生活質(zhì)量都有好處。但該樣本研究量小,隨訪時間短。綜上,甲狀旁腺自體移植到前臂皮下組織有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)自體皮下移植易監(jiān)測,在二次手術(shù)中易尋找,操作簡單,手術(shù)時間短;(2)再切除率較低;(3)不會因其過度增生而切除大量肌肉,影響運(yùn)動。

3.移植方法：目前自體移植較多使用勻漿注射法和顆粒包埋移植法。顆粒包埋移植法移植時會有碎粒黏附在鑷子上,分離肌肉時可能會導(dǎo)致血腫壓迫移植物缺乏血供而壞死;勻漿注射法是通過注射器將細(xì)小的腺體顆粒懸液注射入要移植的部位,從而避免因分離肌肉導(dǎo)致的血腫,同時腺體顆粒很少黏附在器械上,注射時應(yīng)避免穿破肌肉筋膜而廣泛種植[11]。徐棟等[12]發(fā)現(xiàn)行針筒前臂定量移植的病人術(shù)后PTH水平恢復(fù)時間(3個月)較行肱橈肌切開移植的病人更短(6個月),且操作相對簡單,能使移植的甲狀旁腺更快發(fā)揮功能。許志亮等[13]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)行多點(diǎn)勻漿注射病人術(shù)后血鈣及PTH較行單點(diǎn)勻漿注射、顆粒包埋法病人恢復(fù)更好,被認(rèn)為是一種安全可靠的AT方法。陳展輝等[14]認(rèn)為,勻漿注射法安全、無切口、創(chuàng)傷小、操作更加簡易、患者依從性更好。因此,勻漿注射法目前經(jīng)過臨床驗(yàn)證具有可行性,且較顆粒包埋移植法操作簡單、短期內(nèi)病人生理機(jī)能改善明顯,但遠(yuǎn)期療效方面尚無定論,仍建議進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)和充分臨床論證以確認(rèn)結(jié)果。

三、移植物存活與功能監(jiān)測

TPTX+AT成功關(guān)鍵之一是保證移植物的存活,因病人狀況、術(shù)者操作、移植部位血供等多方面的影響,移植物的存活率為66.25%～78.16%[15-16]。曹利平等[17]指出為了提高移植存活率,可將甲狀旁腺組織移植在局部氧分壓高、周圍血管化程度高、免疫特惠區(qū)等環(huán)境中,對移植部位進(jìn)行預(yù)血管化或促血管化處理取得較好的效果,如微囊內(nèi)包被血管內(nèi)皮生長因子、酸性纖維生長因子。龔薇等[16]根據(jù)術(shù)后2周雙側(cè)前臂甲狀旁腺激素比值是否>1.5將病人分為存活組與非存活組,結(jié)果顯示,術(shù)前堿性磷酸酶(ALP)是影響甲狀旁腺移植存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;術(shù)后存活組與非存活組的低鈣血癥發(fā)生率分別為14.7%和57.9%,通過鈣劑、維生素D制劑等治療后,病人的癥狀得到有效改善,但術(shù)后低鈣血癥會延長病人的住院時間,增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);此研究缺點(diǎn)是沒有說明影響甲狀旁腺存活的ALP具體值。因此,對于術(shù)前ALP高的病人,術(shù)中甲狀旁腺移植時應(yīng)多加注意。

術(shù)后移植物的存活與功能主要從生化檢驗(yàn)和臨床方面進(jìn)行判斷。常用的生化檢驗(yàn)方法是術(shù)后2～3周內(nèi)從雙臂肘正中靜脈采血,監(jiān)測自體移植側(cè)前臂與非移植側(cè)前臂的血清PTH,兩數(shù)比值>1.5即有意義。司麗等[15]選取160例行TPTX+AT的病人進(jìn)行隨訪,存活組(術(shù)后2周雙前臂PTH比值>1.5)術(shù)后12個月PTH水平明顯高于未存活組。龔薇等[16]對行TPTX+自體胸鎖乳突肌區(qū)移植的病人進(jìn)行隨訪,術(shù)后12個月后存活組PTH值與未存活組有較明顯區(qū)別。說明該監(jiān)測方法有效,同時監(jiān)測雙臂肘正中靜脈血清PTH也可用于胸鎖乳突肌移植。另外喬楠等[18]認(rèn)為,以上方法均可間接證明移植物存活與否,探討可通過行超聲引導(dǎo)下移植物細(xì)針穿刺洗脫液PTH檢查來直接證明移植物存活與否。

四、判定移植物復(fù)發(fā)

TPTX+AT術(shù)后總復(fù)發(fā)率仍較高[19-21]。移植物復(fù)發(fā)主要與移植物的選擇有關(guān)。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn),TPTX+AT術(shù)后81.5%復(fù)發(fā)是由移植的甲狀旁腺增生引起[22]。

SPTH復(fù)發(fā)時,首要的是準(zhǔn)確定位功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織,確定復(fù)發(fā)是在移植部位還是遺留腺體或多余腺體。目前常用的復(fù)發(fā)部位定位方法包括手臂觸診、實(shí)驗(yàn)室診斷和影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查有PTH梯度、Casanova試驗(yàn)等。Chou等[9]分別從移植臂的肘前靜脈和對側(cè)臂的背掌靜脈獲得PTH值,如果兩值之比<2.0則復(fù)發(fā)的甲狀旁腺組織在頸部;若該比值>2.0,則判定為移植物復(fù)發(fā)。Schlosser等[23]改進(jìn)Casanova試驗(yàn),首先用棉絮保護(hù)非瘺側(cè)前臂移植手臂,保持抬高,然后放置氣動止血帶,止血帶在收縮壓上膨脹至80 mmHg以上,在缺血期前、期間和止血帶放氣后10分鐘分別從對側(cè)臂獲得血液樣本。如果阻斷移植物血運(yùn)后4分鐘內(nèi)PTH下降值超過缺血前值的50%,認(rèn)為移植物復(fù)發(fā);若10分鐘之后,PTH值幾乎保持不變或下降值小于缺血前值的20%,則頸部遺留的甲狀旁腺復(fù)發(fā);若比值在20%～50%之間,需再重新鑒別。同時該實(shí)驗(yàn)在10分鐘后應(yīng)終止,因?yàn)殚L時間缺血沒有提高檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性,也沒有改變不確定的分類;該實(shí)驗(yàn)符合率高達(dá)87.5%～90.0%。目前,影像學(xué)檢查主要是超聲(US)、MRI、CT、99mTc-MIBI雙時相掃描、99mTc-MIBI SPECT/CT。一項(xiàng)研究顯示：關(guān)于前臂移植物復(fù)發(fā)的定位診斷中,手臂觸診、Casanova實(shí)驗(yàn)、超聲、99mTc-MIBI雙時相掃描的準(zhǔn)確率分別是43.7%、87.5%、56.2%、68.7%[9]。各項(xiàng)檢查有假陰性的可能,因此建議術(shù)前移植物復(fù)發(fā)的定位可多項(xiàng)檢查聯(lián)合使用,進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率。為了排除首次手術(shù)之后頸部有殘留增生或者多余腺體存在的可能性,頸部的甲狀旁腺檢查也必不可少。

五、移植物復(fù)發(fā)處置策略

病人SHPT復(fù)發(fā)時,目前的治療原則是采取鈣劑、擬鈣劑、活性維生素D及其類似物、磷結(jié)合劑等為主的內(nèi)科治療;若內(nèi)科治療無效,采取手術(shù)治療,術(shù)前需辨別是移植物復(fù)發(fā)還是遺留腺體功能亢進(jìn)引起,并評估再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)研究對術(shù)后復(fù)發(fā)的SHPT病人進(jìn)行12個月的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與觀察,使用擬鈣劑西那卡塞后32.1%的復(fù)發(fā)病人達(dá)到PTH的治療目標(biāo),53.2%病人的血鈣和45.7%病人的血磷值在美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(KDOQI)推薦的目標(biāo)范圍內(nèi);總體而言,20.3%的術(shù)后復(fù)發(fā)病人達(dá)到KDOQ推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)[24]。說明對于部分術(shù)后復(fù)發(fā)病人,內(nèi)科治療可能有效,不足之處是此研究沒有說明病人接受手術(shù)的具體術(shù)式。目前,尚無SHPT術(shù)后復(fù)發(fā)的治療指證標(biāo)準(zhǔn),復(fù)發(fā)SHPT病人治療的PTH范圍也不相同。若病人首次手術(shù)術(shù)式為TPTX+AT,且移植部位多為非瘺側(cè)前臂或胸鎖乳突肌,具有二次手術(shù)操作簡單,易尋找、手術(shù)時間短等特點(diǎn),從病人依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面考慮,可切除移植物[23]。Agha等[26]認(rèn)為若移植物切除10分鐘后靜脈血PTH下降>50%,15分鐘后下降>60%,病理組織切除成功,不用進(jìn)行下一步的手術(shù)探索,并建議術(shù)中將靜脈血PTH值的監(jiān)控和組織學(xué)檢查聯(lián)合,組織學(xué)可確保被切除的組織是“真正”的甲狀旁腺,PTH值可清楚地表明在手術(shù)過程中成功切除所有有活性的甲狀旁腺組織,兩者聯(lián)合使用,可有效降低再次手術(shù)的概率,提高手術(shù)成功率。

介入治療是近年新興的微創(chuàng)治療方法,對于心肺功能差且不適合外科手術(shù)或拒絕手術(shù)的病人是一種選擇[27]。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí),對于復(fù)發(fā)性或持續(xù)性SHPT,消融可完全滅活SHPT病灶,術(shù)后經(jīng)過一年的隨訪,81.8%的病人PTH值在推薦的范圍內(nèi),90.9%病人的鈣值在正常范圍內(nèi),18.2%病人發(fā)生了高磷血癥,絕大部分病人不同臨床癥狀都可有效減輕或完全消除,消融是一項(xiàng)安全有效的操作[28]。

綜上所述,自體移植術(shù)是治療SHPT的一種安全有效的方法,明顯改善病人生活質(zhì)量。對于有意愿行腎移植的SHPT病人,應(yīng)首選TPTX+AT。非漏側(cè)前臂皮下是理想的移植部位,移植物易存活、易監(jiān)測、復(fù)發(fā)易移除。勻漿注射法因操作較簡單、移植物存活率較高,是一個較好的移植方法。臨床上,可通過監(jiān)測雙側(cè)上臂血清PTH來判斷移植物是否存活;可通過手臂觸診、實(shí)驗(yàn)室診斷和影像學(xué)檢查聯(lián)合定位復(fù)發(fā)的移植物。當(dāng)移植物復(fù)發(fā),若內(nèi)科治療無效,根據(jù)病人意愿與實(shí)際情況采用手術(shù)切除或介入消融等方法祛除復(fù)發(fā)移植的甲狀旁腺,使病人獲得最佳療效。