黃濤 汪安新 付廣

胃癌(gastric cancer,GC)是全球第5大常見的惡性腫瘤,死亡率位居第4[1-2]。慢性感染、炎癥與胃癌之間的關(guān)系已得到廣泛認(rèn)可。靶向免疫系統(tǒng)可能改善對系統(tǒng)治療有抵抗力的腫瘤病人的預(yù)后。免疫治療藥物具有顯著的長期反應(yīng),并延長了病人總生存期(overall survival,OS),多種腫瘤的治療模式也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。 與傳統(tǒng)的化學(xué)治療相比,這種治療方法更接近于對因治療,并且它還具有藥物不良反應(yīng)輕、不易產(chǎn)生耐藥的優(yōu)點(diǎn)。免疫療法就是通過誘導(dǎo)、增強(qiáng)或抑制免疫反應(yīng)來治療疾病。目前,免疫治療主要有兩種類型：主動免疫和被動免疫。主動免疫指的是作用于免疫系統(tǒng)本身的免疫治療,而被動免疫主要是作用于腫瘤細(xì)胞的免疫治療。主動免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs)、細(xì)胞因子療法和癌癥疫苗;被動免疫則利用可在體外合成的免疫系統(tǒng)成分發(fā)揮作用,如過繼細(xì)胞療法和免疫導(dǎo)向治療。本文現(xiàn)就GC免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、 ICIs

免疫檢查點(diǎn)(Immune Checkpoints,ICPs),作為免疫抑制分子成員,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的程度和范圍,規(guī)避過度免疫。但在腫瘤進(jìn)程中,ICPs常過度表達(dá),抑制T細(xì)胞的功能,促使腫瘤逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊。ICIs則是通過阻斷ICPs,恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞對抗腫瘤的功能。目前,ICIs常用的靶向位點(diǎn)包括程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1),程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)。

1.PD-1單抗： Pembrolizumab最初被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌,屬于IgG4抗體,是第一種針對PD-1的單克隆抗體[3]。隨后研究人員探究其在GC和胃食管交界癌(GEJC)免疫治療中的效果及其不良反應(yīng)。Ⅰb期研究KEYNOTE-012旨在評估pembrolizumab在GC和GEJC中的安全性和活性,以及在這些惡性腫瘤中PD-L1表達(dá)水平的預(yù)測作用,其觀測終點(diǎn)是安全性和緩解率(RR)。在36例可評估病人中,RR為22%(95%CI 10～39),6個月無進(jìn)展生存率(PFS)為69%。除此之外,其毒性反應(yīng)也是可控的[4]。隨后,KEYNOTE-061被設(shè)計用來比較pembrolizumab和紫杉醇在鉑類和氟嘧啶化療后的進(jìn)展期GC或GEJC病人中的作用。結(jié)果表明,pembrolizumab對晚期GC病人是安全有效的。除此之外,FDA還批準(zhǔn)了另一種PD-1單克隆抗體——nivolumab。在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)(ATTRACION-02)中,經(jīng)一、二線治療后,將nivolumab作為單一療法與安慰劑用于晚期GC和GEJC進(jìn)行比較。結(jié)果表明,nivolumab組的中位OS為5.26個月(95%CI 4.60～6.37),安慰劑組為4.14個月(95%CI 3.42～4.86)(風(fēng)險比：0.63,95%CI 0.51～0.78;P<0.000 1)[5]。2017年,日本根據(jù)nivolumab治療晚期GC或GEJC的Ⅲ期研究,批準(zhǔn)了其作為不可切除或晚期GC和GEJC的第三線治療。同時,這也是第一個被批準(zhǔn)作為晚期GC第三線治療的PD-1單克隆抗體。隨后進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究(JACCRO GC-08),結(jié)果表明,nivolumab單藥治療后病人中位OS為5.82個月(95%CI 5.29～7.00),1年生存率為30%,中位PFS為1.84個月(95%CI 1.71～1.97)。目前還正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NO LIMIT,WJOG13320G/CA209-7W7),以評估nivolumab與低劑量ipilimumab聯(lián)合治療作為晚期高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定GC和GEJC一線治療藥物的有效性及可行性[6]。

在我國也同樣進(jìn)行著PD-1單抗藥物臨床試驗(yàn)。HX008是一種具有Fc結(jié)構(gòu)域的人源IgG4抗PD-1單克隆抗體。一項(xiàng)多中心Ⅰb期試驗(yàn)(CTR20181270)探究HX008聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期GC或GEJC的有效性及安全性,結(jié)果顯示,最常見不良事件為貧血(27.5%)、中性粒細(xì)胞減少(20%)、血小板減少(17.1%)、白細(xì)胞減少(17.1%)和疲勞(17.3%);客觀緩解率為60.0%(95%CI 42.1～76.1%);疾病控制率為77.1%(95%CI 59.9～89.6%);中位反應(yīng)時間和反應(yīng)持續(xù)時間分別為1.4個月和12.3個月;中位PFS為9.2個月[7]。另一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)(NCT03704246)驗(yàn)證了HX008聯(lián)合伊立替康作為晚期GC或GEJC的二線治療的有效性。中位應(yīng)答持續(xù)時間為8.0個月,中位PFS為4.2個月(95%CI 2.2～5.5),OS未被揭露[8]。隨后,HX008對應(yīng)的Pucotenilimab單抗也進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段(CTR20180125),以對其安全性、最大耐受劑量、初步抗腫瘤活性和免疫原性進(jìn)行評估。除此之外,PD-1單抗藥物Toripalimab、Camrelizumab 、Sintilimab和Tislelizumab也分別進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,這也將為GC抗PD-1治療提供新的候選藥物。

2.PD-L1單抗：目前針對PD-L1的免疫治療藥物主要有4種：Durvalumab、Avelumab、Atezolizumab和Sugemalimab。最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)探究了Durvalumab用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可切除性GC或GEJC的非手術(shù)治療的可行性,并進(jìn)行了CTLA-4單抗聯(lián)合治療的可行性探究。該研究將為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)的晚期GC/GEJC病人進(jìn)行免疫治療提供臨床依據(jù)。但關(guān)于Durvalumab單獨(dú)治療晚期不可手術(shù)GC/GEJC病人的有效性及安全性也值得進(jìn)一步探究。在另一項(xiàng)Ⅰb期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT01772004)中,經(jīng)一線化療后的晚期GC/GEJC病人每2周靜脈注射Avelumab 10 mg/kg。實(shí)驗(yàn)觀察終點(diǎn)包括最佳總體反應(yīng)、PFS、OS和安全性。結(jié)果表明,Avelumab明顯提高了病人的OS和PFS,且不良反應(yīng)主要為疲勞和惡心。一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(JAVELIN Gastric 100)研究了avelumab在GC/GEJC化療后的維持情況。該實(shí)驗(yàn)將499例病人隨機(jī)分為Avelumab組(249例)和化療用藥組(250例),結(jié)果表明,在PD-L1陽性人群Avelumab組中位OS為14.9個月(95%CI 8.7～17.3),化療用藥組為11.6個月(95%CI 8.4～12.6),且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[9]。Atezolizumab目前主要應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和泌尿系腫瘤,而GC是否也適用該藥物仍需要臨床實(shí)驗(yàn)。同樣,Sugemalimab在免疫治療中擁有潛在的獨(dú)特優(yōu)勢,但是否臨床受益,仍需要Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的驗(yàn)證。

3.CTLA-4單抗：Ipilimumab是一種人源化IgG單克隆抗體,2011年被FDA批準(zhǔn)治療晚期黑色素瘤。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(CheckMate-032)中,Ipilimumab單藥治療(3 mg/kg)導(dǎo)致化療進(jìn)展的進(jìn)展期GC病人的RR為14%。隨后另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01585987)結(jié)果表明,作為晚期GC/GEJC一線化療后的維持治療,Ipilimumab并未表現(xiàn)出顯著的生存益處。最新研究發(fā)現(xiàn),小劑量Ipilimumab加Nivolumab治療PD-L1陽性GC時RR有所提高且不良反應(yīng)輕[10],這雖然不能明確Ipilimumab作用效果如何,但為Ipilimumab具體應(yīng)用提供了思路。Tremelimumab是CTLA-4的人源IgG2單克隆抗體抑制劑,通過抑制CTLA-4促進(jìn)T細(xì)胞活性。在Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)中,12例在化療后接受Tremelimumab作為二線治療的GC/GEJC病人的中位OS為7.7個月,PFS為1.7個月[11]。盡管Tremelimumab未能在所有病人中顯示出良好效果,但在一些OS超過32.7個月的病人中觀察到持久的抗腫瘤活性,這表明未來Tremelimumab值得關(guān)注。

二、過繼細(xì)胞療法

過繼細(xì)胞療法是通過在體外激活免疫細(xì)胞,然后擴(kuò)增這些細(xì)胞或進(jìn)行結(jié)構(gòu)功能的改造,最后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi),從而消除腫瘤細(xì)胞。目前研究較多的就是嵌合抗原受體療法(chimeric antigen receptors,CARs),該領(lǐng)域中最常見的改造細(xì)胞為T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞療法)和NK細(xì)胞(CAR-NK細(xì)胞療法)。CARs是重組受體結(jié)構(gòu),由結(jié)合到鉸鏈/間隔肽和跨膜結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外單鏈可變片段(single-chain variable fragment,scFv)組成,該結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步連接到嵌合細(xì)胞受體的細(xì)胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域。

1.CAR-T細(xì)胞療法：通過提取自體T細(xì)胞并轉(zhuǎn)移編碼嵌合抗原受體(CARs)的基因來誘導(dǎo)病人的T細(xì)胞對抗腫瘤細(xì)胞,這將抗體的特異性與T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和記憶功能結(jié)合起來。與天然T細(xì)胞的TCR相比,具有CARs的T細(xì)胞可以識別范圍更廣的細(xì)胞表面成分。隨著研究深入,人表皮生長因子受體-2(HER2)、癌胚抗原(CEA)、粘蛋白-1(MUC1)和上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)已被用作胃癌CAR-T治療的靶點(diǎn)。目前,針對HER2抗原的CAR-T細(xì)胞療法在HER2陽性胃癌中的療效已經(jīng)進(jìn)入了臨床前階段實(shí)驗(yàn)[12]。結(jié)果表明,擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞也導(dǎo)致中樞記憶型T細(xì)胞的增多,并被HER2抗原的特異性識別以MHC非依賴性方式激活,有效地殺死病人來源的HER2陽性GC細(xì)胞[12]。CEA作為胃腸道腫瘤的常用腫瘤標(biāo)志物,通常在GC中異常表達(dá)。針對靶向CEA抗原的CAR-T療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02349724)的主要目的是驗(yàn)證CEA靶向CAR-T細(xì)胞的安全性,并確定適當(dāng)?shù)腃AR-T細(xì)胞輸注劑量。MUC1和EpCAM是在各種癌癥中高度表達(dá)的跨膜糖蛋白。從2015年開始,在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02617134和NCT02725125中對針對GC的EpCAM靶向CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了評估,該試驗(yàn)評估了抗MUC1 CAR-T細(xì)胞治療MUC1陽性復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤的安全性和有效性[13-14]。盡管在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中CAR-T療法已被證明具有臨床療效,但對GC的療效需要進(jìn)一步研究。

簡單地說,TCR-T免疫治療就是在外周血T細(xì)胞中導(dǎo)入特異性識別腫瘤抗原的TCR基因。與CAR-T不同,TCR-T免疫療法在多種類型的實(shí)體瘤中取得了好的效果。Marcinkowski等[15]研究發(fā)現(xiàn),在GC中CT83(Cancer/Testis Antigen 83)是一個有潛力的基因靶點(diǎn),并證明了識別Kita Kyushu肺癌抗原-1(KK-LC-1)的TCR基因工程T細(xì)胞可以在體外識別CT83+腫瘤細(xì)胞系,并使免疫缺陷小鼠模型中建立的CT83+異種移植腫瘤消退。此外,目前許多TCR-T療法也開始了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,如NCT02457650、NCT03638206和NCT03941626(https：//clinicaltrials.gov)?？傊?TCR-T療法展示出了更好地臨床適用性,但距離臨床應(yīng)用仍有一段距離。

2.CAR-NK細(xì)胞療法：除了CAR-T過繼細(xì)胞療法,實(shí)驗(yàn)人員還利用同樣方法研究了另一種適合的免疫細(xì)胞——NK細(xì)胞。與T細(xì)胞不同,NK細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤特性不依賴于主要組織相容性復(fù)合體I(MHC-I)的識別,這使CAR-NK細(xì)胞成為CAR-T的有效替代靶點(diǎn)。與CAR-T療法類似,CAR-NK細(xì)胞的臨床前研究結(jié)果顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤能力,但在實(shí)體瘤臨床應(yīng)用尚處于起步階段,這一結(jié)果可能與缺乏腫瘤特異性靶點(diǎn)有關(guān)。Cao等[16]實(shí)驗(yàn)探討了間皮素(mesothelin,MSLN)導(dǎo)向的CAR-NK在胃癌治療中的效果,結(jié)果表明,靶向MSLN的CAR-NK細(xì)胞在體外具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,是一種很有前景的胃癌治療方法。

三、腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是由癌細(xì)胞、部分癌細(xì)胞或純腫瘤抗原(從腫瘤細(xì)胞分離的物質(zhì))制成的疫苗。腫瘤疫苗就是將腫瘤抗原導(dǎo)入病人體內(nèi),以增強(qiáng)免疫原性,激活病人自身的免疫系統(tǒng),誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答,從而達(dá)到控制或清除腫瘤的目的。目前,腫瘤疫苗主要包括全細(xì)胞腫瘤疫苗、核酸疫苗和肽疫苗等。

全細(xì)胞疫苗又分為腫瘤來源的疫苗和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)來源的疫苗[17]。選取自體或同種異體的腫瘤細(xì)胞經(jīng)物理、化學(xué)或生物方法等處理,腫瘤疫苗保留了免疫原性但無致瘤性。一項(xiàng)2008年開始的實(shí)驗(yàn)仍處于臨床招募階段,在該實(shí)驗(yàn)中每隔兩周向病人注射8次該疫苗,觀察病人的預(yù)后情況。DC作為最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞,是引發(fā)腫瘤抗原強(qiáng)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵,但腫瘤宿主體內(nèi)浸潤的DC多不成熟且數(shù)量有限,因而將裝載特異腫瘤抗原的DC進(jìn)行體外培育后回輸體內(nèi),是刺激機(jī)體獲得強(qiáng)烈抗腫瘤反應(yīng)的有效策略,這就是DC腫瘤疫苗[17]。目前,全球范圍內(nèi)共有4個DC腫瘤疫苗獲批上市,但沒有適用于胃癌的疫苗[17]。核酸疫苗是利用基因編輯技術(shù)將腫瘤特異性抗原的編碼基因組裝到重組病毒載體或質(zhì)粒DNA上,隨后注入人體,使特異抗原在體內(nèi)表達(dá),進(jìn)而引起抗腫瘤免疫應(yīng)答,主要包括DNA和RNA疫苗[16-17]。但目前并沒有正在進(jìn)行的RNA和DNA腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)。通過洗脫腫瘤細(xì)胞表面抗原多肽或腫瘤細(xì)胞內(nèi)部異常表達(dá)的蛋白制備的肽疫苗,具有更強(qiáng)的特異性和更高的安全性[17]。該疫苗的抗腫瘤活性也已用于GC研究,如G17DT、LY6K-177和OTSGC-A24[18]。G17DT是一種中和胃泌素-17的疫苗,胃泌素-17是胃腸道多種癌癥生長所必需的激素。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明,成功接種后,G17DT誘導(dǎo)特異性和親和性抗胃泌素抗體(AGA),可抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[19]。此外,一項(xiàng)I/Ib期試驗(yàn)評估了針對人白細(xì)胞抗原A24的OTSGC-A24腫瘤疫苗在進(jìn)展期GC病人中的安全性和耐受性[19]。結(jié)果表明OTSGC-A24肽疫苗耐受性良好,且能觀察到明顯的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)反應(yīng)[19]。

四、其他療法

1.非特異免疫增強(qiáng)劑：鏈球菌制劑、香菇多糖等非特異性免疫增強(qiáng)劑可以通過促進(jìn)單核細(xì)胞增殖,增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性,進(jìn)而促進(jìn)多種細(xì)胞因子釋放。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了Ⅲ/Ⅳ期GC病人術(shù)后單獨(dú)化療和聯(lián)合鏈球菌制劑,結(jié)果表明化療聯(lián)合鏈球菌制劑延長了病人OS[20]。此外,化療藥物聯(lián)合香菇多糖治療后CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的活性與單純化療者相比均顯著提高,并降低了Treg細(xì)胞比例。

2.細(xì)胞因子療法：細(xì)胞因子療法的基本原理是利用細(xì)胞因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。該方法提出較早,且研究人員選擇了幾種具有免疫激活活性的細(xì)胞因子,如IL-2、IFN-γ和TNF等進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在黑色素瘤中,重組人IL-2制劑聯(lián)合ipilimumab治療效果優(yōu)于ipilimumab治療,且并無增加不良反應(yīng)[21]。目前,重組IL-2制劑在GC多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)入了不同階段。IFN-γ和TNF制劑也分別進(jìn)入了不同實(shí)驗(yàn)階段。

3.藥物載體和3D打?。何?納米載體技術(shù)是近些年發(fā)展起來的一種新的治療方法。該方法通過載體將特異腫瘤抗原、免疫細(xì)胞激活劑或治療藥物等送入腫瘤病灶,進(jìn)而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞。例如,通過金納米粒子(AuNP)對金屬有機(jī)框架(MOF)進(jìn)行原位雜化,從而獲得具有同時遞送化療藥物和免疫增敏藥物的納米載體,該載體可同時運(yùn)載化療藥和IDO抑制劑,安全抵達(dá)腫瘤區(qū)域,精準(zhǔn)藥物投遞,全程盡可能減少藥物對全身的影響[22]。此外,Liu等[23]發(fā)現(xiàn)含硒納米體系能夠促進(jìn)NK細(xì)胞表面NKG2D的表達(dá)以及腫瘤細(xì)胞表面NKG2DL的表達(dá),增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和細(xì)胞毒性,從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫效果。最近,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種具有腫瘤特異性且可生物降解的納米載體,該載體由生物礦化碳酸錳納米顆粒(BMC-NPs)組成,一旦被酸性腫瘤微環(huán)境激活,便具有適合腫瘤治療學(xué)的診斷和治療功能[24]。

3D打印自2019年首次被應(yīng)用于臨床以來已經(jīng)得到了快速發(fā)展。該方法通過3D打印機(jī)利用特殊生物材料,在體外制作特異抗原結(jié)構(gòu)。最近,Zang等[25]開發(fā)了一種3D打印支架,其裝有免疫調(diào)節(jié)劑,可強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)。該支架的特殊結(jié)構(gòu)來源于腫瘤特異抗原,能植入小鼠體內(nèi)并招募免疫細(xì)胞,激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤[25]。此外,研究人員還構(gòu)建了特定3D支架疫苗,通過結(jié)合ICIs治療和個性化3D打印進(jìn)而有效抑制腫瘤生長,同時對術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移也起到調(diào)節(jié)作用[25]。這種3D支架因其良好的穩(wěn)定性,生物相容性和抗腫瘤功效,具有良好的臨床前景

五、總結(jié)

ICIs主要通過抑制免疫檢查點(diǎn),阻止效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭,進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤反應(yīng),為目前主流免疫治療方法,治療效果顯著并不會增加藥物毒性反應(yīng)。過繼細(xì)胞療法則是將體外激活免疫效應(yīng)細(xì)胞(T、NK細(xì)胞)嵌合著特異抗原回輸體內(nèi),通過特異抗原靶向腫瘤,進(jìn)而殺滅腫瘤,該療法展示出了較好地臨床適用性,但距離臨床應(yīng)用仍有一段距離。腫瘤疫苗通過提取腫瘤抗原制作具有免疫原性但無致瘤性的疫苗,誘發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫,目前,已有4種腫瘤疫苗被批準(zhǔn)用于臨床,但沒有特異GC疫苗。而非特異免疫增強(qiáng)劑可以增強(qiáng)機(jī)體固有免疫與適應(yīng)性免疫,該療法不具有特異性,適用于腫瘤和非腫瘤病人。細(xì)胞因子療法利用細(xì)胞因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤,該療法具有顯著治療效果但有引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的可能。近些年發(fā)展起來的載體藥物通過載體將治療藥物等送入腫瘤病灶,激活抗腫瘤免疫,目前該療法在臨床前階段取得了顯著效果。3D打印是在體外制作特異抗原結(jié)構(gòu),這種3D支架疫苗具有良好的臨床應(yīng)用前景。免疫治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,新技術(shù)的臨床前實(shí)驗(yàn)也在不斷的探索。隨著這些臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷更新,針對GC治療的優(yōu)化策略將會更加明朗?，F(xiàn)階段GC免疫治療仍有很多不足,相信在不久的將來,GC的免疫治療策略也將會進(jìn)入臨床實(shí)踐指南。