張瑞婷 綜述,姚 錦 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,云南 昆明 650101)

急性髓細胞白血病(AML)是一種造血組織中未分化的髓系祖細胞克隆性增生并導(dǎo)致造血功能嚴(yán)重受破壞、起病急且發(fā)展迅速、好發(fā)于成人的血液系統(tǒng)腫瘤。由于白血病細胞在骨髓和其他造血組織異常增生,抑制正常造血細胞的生長,從而出現(xiàn)感染、貧血、出血和髓外組織器官浸潤等臨床表現(xiàn),若不及時治療會危及患者的健康和生命安全。AML是成人最常見的急性白血病,該疾病診斷的中位年齡為68歲,大約54%的患者診斷時的年齡大于或等于65歲,>75歲的患者約占66%,隨著年齡的增加,其發(fā)病率逐漸增高,≥65歲的患者在確診1年內(nèi)的死亡率甚至高達70%[1-2]。目前,國內(nèi)外AML標(biāo)準(zhǔn)治療模式包括誘導(dǎo)化療以期獲得完全緩解(CR),再予鞏固、強化治療或同種異體干細胞移植中獲得長期生存,臨床上常用的化療方案是去甲氧紅霉素(IDA)或柔紅霉素(NDR)聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)組成的IA或DA的“3+7”方案(即3 d的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合7 d的Ara-C),具體劑量根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度決定[3]。老年AML患者由于高齡、并發(fā)癥多和不良基因組特征的發(fā)生率高等因素,化療耐受力差、感染率高、生存期短和死亡率高,通常不適合標(biāo)準(zhǔn)化療或?qū)?biāo)準(zhǔn)化療不敏感。并且前期有研究發(fā)現(xiàn),老年AML患者隨著治療強度的增加,死亡率也出現(xiàn)增加的趨勢[4-5]。國外研究發(fā)現(xiàn),維奈克拉(Ven)對于老年不適合強化化療的AML患者和復(fù)發(fā)/難治性AML患者有著顯著療效。由于我國人口老齡化問題日益嚴(yán)重,老年AML患者的治療越來越引起重視,Ven的出現(xiàn)可能改變這一狀況。本文主要對Ven聯(lián)合其他化療藥物對AML的療效進行介紹和總結(jié)。

1 作用機制

B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,是抗凋亡蛋白亞家族中的重要一員,具有抑制細胞凋亡的作用,是癌細胞賴以生存和繁殖的“生存蛋白質(zhì)”[6]。隨著對AML研究的深入,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)AML干細胞表達異常高水平的Bcl-2蛋白,這些AML的干細胞依賴Bcl-2生存;并且研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2高表達的AML患者,CR率和總生存期(OS)相對較差[7]。

Ven是艾伯維公司和羅氏基因泰克公司合作研發(fā)的全球首個具有高親和性靶向腫瘤細胞凋亡獨特作用機制、可口服的選擇性小分子Bcl-2抑制劑,其主要是通過誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡途徑殺傷腫瘤細胞,并且根除靜止期的白血病干細胞。研究發(fā)現(xiàn)在健康細胞中,促凋亡蛋白BAX和BAK因為受到Bcl-2和類似蛋白質(zhì)的抑制而處在非活性狀態(tài),Ven通過直接與Bcl-2蛋白結(jié)合,使促凋亡蛋白BAX、BAK、Bim失去上游的抑制而發(fā)揮作用,釋放游離促凋亡蛋白啟動凋亡級聯(lián)反應(yīng),使腫瘤細胞發(fā)生去極化,從而導(dǎo)致線粒體外膜的通透性增加,釋放細胞色素C,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,導(dǎo)致惡性細胞凋亡[8]。Ven還可通過觸發(fā)對腫瘤細胞上的促生存蛋白(例如MCL-1、BCL-XL)的次級抑制效應(yīng)而使細胞凋亡[9]。

2 臨床研究

2.1單用Ven 2016年一項開放、單臂、多中心的Ⅱ期臨床(NCT01994837)試驗共納入不適合強化化療的初發(fā)和難治性AML患者32例,中位年齡71歲,口服800 mg的Ven,每例患者至少口服過1次,其中26例患者至少接受了不少于4周的Ven治療。根據(jù)修訂后的國際工作組標(biāo)準(zhǔn),試驗結(jié)果顯示CR+形態(tài)學(xué)完全緩解而血細胞計數(shù)未完全恢復(fù)(CRi)率為19%,另外有19%的患者達到部分緩解,而在以前接受過去甲基化藥物(HMA)治療的患者中有25%達到了客觀緩解率,長期治療效果顯示,中位無進展生存期為2.3個月,中位OS為4.7個月,無法產(chǎn)生持久反應(yīng)。試驗結(jié)果表明,單用Ven安全性較好,但治療效果有限[10]。

2.2Ven聯(lián)合HMA Ven或HMA單藥治療AML均有一定療效,但多藥聯(lián)合具有協(xié)同作用。HMA單藥治療不適合強化療的老年AML和復(fù)發(fā)/難治性AML患者,反應(yīng)率、緩解率和緩解持續(xù)時間差,有明顯的局限性,但與Ven聯(lián)用具有協(xié)同作用,具體機制可能如下:(1)Bcl超家族中Bcl-XL、Mcl-1蛋白表達上調(diào)是Ven耐藥的主要決定因素,HMA可明顯降低細胞中Mcl-1的濃度,聯(lián)合Ven增加了線粒體凋亡途徑的誘導(dǎo),并可有效減低Ven的耐藥[11-13]; (2)BOGENBERGER等[14]進行的一項體外試驗證實,Bcl-2 抑制劑能顯著增加AML細胞對HMA的敏感性,使去甲基化效果更顯著,并且在耐藥的AML細胞中也能觀察到相同作用,兩者聯(lián)合使用會實現(xiàn)“1+1>2”的效果。(3)活性氧(ROS)在細胞信號傳導(dǎo)和體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用,能直接或間接地?fù)p傷細胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA等細胞成分,是治療AML的關(guān)鍵一環(huán),包括HMA在內(nèi)的多種化療藥物在誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的同時也會過度激活NF-F2相關(guān)因子2(Nrf2),促進腫瘤細胞生長,使其免于凋亡和衰老,對腫瘤細胞產(chǎn)生一種保護作用,Ven聯(lián)合HMA可抑制Nrf2產(chǎn)生,具有更顯著的抗白血病細胞作用[13,15]。(4)Ven能夠同時在體內(nèi)和體外激活T細胞,抑制呼吸鏈超復(fù)合物的形成,在增加活性氧的同時,增加T細胞效應(yīng)因子功能[16]。多項研究得出,對于那些不適合強化化療和復(fù)發(fā)/難治性AML患者,HMA聯(lián)合Ven治療效果均優(yōu)于單用HMA或Ven,因此FDA加速批準(zhǔn)了Ven聯(lián)合HMA治療不能耐受強化化療和復(fù)發(fā)/難治性AML患者。

2019年DINARDO等[17]進行了一項前瞻性多中心的ⅠB期臨床試驗(NCT02203773),共納入145 例患者(109例是原發(fā)AML,其余的36例為繼發(fā)AML),中位年齡74歲,以28 d為1個治療周期,分為3組:分別為Ven 400 mg(n=60)、800 mg(n=74)或1 200 mg(n=11),聯(lián)合HMA阿扎胞苷或地西他濱,具體劑量和用藥時長為阿扎胞苷每天75 mg/m2第1～7天或地西他濱每天20 mg/m2第1～5天,中位隨訪時間為15.1個月,統(tǒng)計分析得出所有患者CR+CRi率為67%(CR為37%,CRi為 30%),其中Ven 400 mg/d劑量組聯(lián)合HMA的CR+CRi率可達73%,中位總生存期(mOS)為 17.5個月,整個試驗過程中無腫瘤溶解綜合征(TLS)發(fā)生。試驗結(jié)果表明,Ven聯(lián)合HMA治療老年初診AML患者有著較高的緩解率和安全性。

2020年DINARDO等[18]進行了一項前瞻性多中心的Ⅱ期臨床試驗(NCT03404193),共納入168例不適合強化化療的老年AML(年齡>60歲)或復(fù)發(fā)/難治性AML患者,排除既往接受過Bcl-2抑制劑治療或者細胞遺傳學(xué)低?；颊?所有入組患者在誘導(dǎo)治療的第1～10天靜脈注射地西他濱20 mg/m2,達到CR或者CRi后,給予每周期5倍誘導(dǎo)劑量的地西他濱維持治療。在第1個療程的1～28 d,推薦口服Ven進行治療,患者緩解后,則在第2個療程開始時1～21 d口服Ven治療,后期時間逐漸縮短至14、10 d或者7 d,該臨床試驗中位隨訪時間為16個月,其中新診斷的不適合強化化療的AML患者、經(jīng)治療的繼發(fā)AML患者、未經(jīng)治療的繼發(fā)AML和復(fù)發(fā)/難治性AML患者中位OS分別為18.1、7.8、6.0、7.8個月?？偩徑饴蕿?4%,CR+CRi率為61%,其中發(fā)現(xiàn)緩解率最高的是新診斷的不適合強化化療的AML患者,其總緩解率為89%;經(jīng)治療的繼發(fā)性AML患者和復(fù)發(fā)/難治性AML患者總緩解率偏低,分別為61%和62%;在未經(jīng)治療的繼發(fā)性AML患者中,總緩解率為80%。試驗結(jié)果表明,地西他濱聯(lián)合Ven在初治及復(fù)發(fā)/難治性AML患者中有較好的療效和安全性。

DINARDO等[19]于2020年8月公布了一項全球隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究 (NCT02993523),共納入431例之前未使用過HMA治療的年齡大于75歲或有基礎(chǔ)疾病不適合強化化療的AML患者,按2∶1 隨機分為兩組:其中286例患者為試驗組(阿扎胞苷+Ven),其余145 例患者為對照組(阿扎胞苷+安慰劑)。試驗組患者在1～7 d皮下或靜脈注射75 mg/m2阿扎胞苷,第1～28天每天口服1次400 mg Ven,對照組阿扎胞苷用法劑量同試驗組,但第1～28天每天口服1次形狀類似Ven的無有效成分的片劑,中位隨訪時間20.5個月,對照組CR+CRi為28.3%,實現(xiàn)首次CR+ CRi的中位時間為18個月,微小殘留病灶(MRD)緩解率達7.6%,緩解持續(xù)時間為13.4個月,中位OS時間為9.6個月;試驗組阿扎胞苷+Ven其CR+CRi達66.4%,實現(xiàn)首次CR+ CRi的中位時間為1.3個月,MRD緩解率達23.4%,緩解持續(xù)時間為17.5個月,中位OS為14.7個月。試驗結(jié)果表明,Ven聯(lián)合阿扎胞苷較阿扎胞苷單藥治療AML有著較高的CR及CRi率、更短的起效時間、更長的生存時間,且更可控的安全性。

2.3Ven聯(lián)合阿糖胞苷 WEI等[20]于2019公布了一項非隨機、開放性、前瞻性Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(NCT02287233),共納入了82例年齡大于60歲不適合強化化療的初診斷的未經(jīng)治療的急性AML患者,包括以前因為骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病而使用過HMA治療的患者,28 d為1個周期,第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,第1～28天口服600 mg Ven,中位年齡74歲,隨訪結(jié)束時所有患者的CR+CRi為54%,中位OS為10.1個月,既往未接受HMA的AML患者CR+CRi率較所有患者的總緩解率高,為62%,中位OS 13.5個月。試驗結(jié)果表明Ven聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷對老年性初診的AML具有可控的安全性,并且能產(chǎn)生快速和持久的緩解,高緩解率和低死亡率使Ven聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷成為一種新型且有前景的治療方案,特別是對于那些不適合強化化療的初診老年AML患者。WEI等[21]于2020公布了一項隨機、雙盲、對照性的Ⅲ期臨床試驗(NCT03069352),共納入了211例年齡大于或等于18歲新診斷的不適合強化化療的AML患者,中位年齡76歲,28 d為1個周期,按2∶1 隨機分為兩組:143例患者為Ven+阿糖胞苷組(試驗組),68例為阿糖胞苷+安慰劑組(對照組)。試驗組第1天口服Ven 100 mg,4 d內(nèi)劑量爬坡至目標(biāo)劑量600 mg,具體為:第1天100 mg,第2天200 mg,第3天400 mg,第4天600 mg,第4～28天每天口服600 mg Ven,隨后所有治療周期中,Ven都以目標(biāo)劑量開始給藥。對照組用外觀同Ven相同的片劑,以Ven相同的給藥方式和時間給藥。兩組患者第1～10天皮下注射阿糖胞苷20 mg/m2,治療過程中水化、堿化尿液,疾病進展或者達到終止試驗標(biāo)準(zhǔn)的時候終止試驗,最后得出試驗組中位OS為7.2個月,對照組中位OS為4.1個月(試驗結(jié)束后研究人員額外又隨訪了6個月發(fā)現(xiàn)試驗組的中位OS為8.4個月),CR和CRi率分別為48%、13%,≥3級不良事件試驗組和對照組分別為:中性粒細胞減少伴發(fā)熱(32%vs.29%)、血小板減少(45%vs.37%)。試驗結(jié)果表明,Ven聯(lián)合阿糖胞苷與單獨使用阿糖胞苷患者相比,具有可控的臨床安全性和較高的緩解率和生存期。

2.4Ven聯(lián)合FLAG-IDA 2021-2022年DINARDO等[22-23]進行了一項ⅠB/Ⅱ期臨床試驗,評估了FLAG-IDA(氟達拉濱、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子和伊達比星)聯(lián)合Ven用于新診斷和復(fù)發(fā)/難治性AML患者的安全性和有效性,截至分析日期,共納入了68例患者,其中ⅠB期納入16例復(fù)發(fā)/難治AML患者,ⅡA期分組納入29例初治AML患者,ⅡB期納入23例復(fù)發(fā)/難治AML患者,結(jié)果顯示,中位隨訪12個月,Ⅱ期臨床試驗的中位OS未達到,初治AML患者總反應(yīng)率(ORR)為97%,CR+CRi為90%,ⅠB和ⅡB期復(fù)發(fā)/難治AML患者的ORR分別為75%和70%,CR+CRi率分別為75%和61%,ⅠB期、ⅡA期和ⅡB期AML 患者的CR+CRi分別為75%、97%和61%,CR率分別為75%、90%和61%。試驗結(jié)果表明,Ven聯(lián)合FLAG-IDA對新診斷和復(fù)發(fā)/難治AML患者有著較高的緩解率。

2.5Ven聯(lián)合 FMS 樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑 研究發(fā)現(xiàn),90%以上的AML 患者中存在至少一種基因突變,FLT3突變是AML中常見的一種與不良預(yù)后相關(guān)的突變類型,大約有30%新診斷的AML患者具有FLT3突變,是目前成人AML最常見的突變類型[24]。 FLT3-ITD 突變與AML患者的不良預(yù)后相關(guān),該類基因突變的AML患者OS、無病緊張生存期短,且復(fù)發(fā)率高,更易早期復(fù)發(fā)。有研究證明,30%～40% FLT3突變的AML患者不適合強化療[25-26]。目前已經(jīng)上市的FLT3靶向藥物有第一代的索拉非尼、米哚妥林,第二代的吉瑞替尼、奎扎替尼等。MA等[27]在臨床前模型研究中發(fā)現(xiàn),FLT3抑制劑和Ven聯(lián)合具有高效協(xié)同誘導(dǎo)FLT3陽性的AML細胞系和原發(fā)性患者樣本凋亡,其機制是FLT3抑制劑可誘導(dǎo)MCL-1下調(diào),增強Ven的活性,Ven抑制Bcl-2,導(dǎo)致Bim蛋白游離,協(xié)同誘導(dǎo)白血病細胞凋亡,并且Ven可以誘導(dǎo)ebk磷酸化表達,并聯(lián)合FLT3抑制劑消滅磷酸化的ebk。DAVER等[28]于2022年公布了一項開放性、劑量遞增的Ⅰb期臨床研究試驗(NCT03625505),共納入了61例復(fù)發(fā)/難治性AML患者(其中56例FLT3突變),56例FLT3突變AML患者中有36例既往接受過FLT3抑制劑的治療。所有患者口服400 mg Ven每天1次,口服吉瑞替尼80/120 mg每天1次,中位隨訪時間17.5個月,中位緩解時間0.9個月,中位緩解持續(xù)時間4.9個月,FLT3陽性患者的中位OS為10.0個月,FLT3陽性患者的復(fù)合完全緩解率為76%。試驗結(jié)果表明,無論是否既往接觸過FLT3抑制劑治療,Ven聯(lián)合FLT3抑制劑吉瑞替尼對復(fù)發(fā)/難治性AML患者有較高的復(fù)合完全緩解率。

2.6Ven聯(lián)合異基因造血干細胞移植(allo-HSCT) allo-HSCT是唯一可能治愈AML的方法,臨床上常采用強化化療后達到CR后進行allo-HSCT來治愈AML。2020年一項回顧性分析發(fā)現(xiàn),32例中位年齡為62歲(新發(fā)AML 13例,復(fù)發(fā)/難治AML 19例)接受Ven+HMA治療后進行allo-HSCT的患者,中位隨訪時間14.4個月,有22例(68.5%)達到CR+CRi,結(jié)果顯示1年OS為62.5%,移植前達到CR+CRi的1年OS為77.3%,未達到CR/CRi的患者1年內(nèi)的OS為43.8%,無病生存率分別為50.0%和43.8%。研究結(jié)果表明,Ven聯(lián)合HMA后進行allo-HSCT有較高的安全性和較長的生存期[29]。

2.7Ven聯(lián)合異檸檬酸(IDH)抑制劑 IDH主要包含IDH1和IDH2兩種亞型,在AML患者中突變頻率分別為8%和12%,是AML常見的突變類型,主要參與細胞有氧代謝的三羧酸循環(huán)過程,與DNA高甲基化和造血分化損傷有關(guān)。IDH1和IDH2的突變會導(dǎo)致腫瘤代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸產(chǎn)生,其可介導(dǎo)抑制細胞色素C的活性,降低細胞凋亡閾值,引起一系列下游反應(yīng)從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30-31]。Ivosidenib是IDH1的口服靶向小分子抑制劑,Enasidenib是IDH2的抑制劑,目前2種藥物均已被FDA批準(zhǔn),分別用于IDH1和INH2基因突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者。一項挑選Ⅲ期臨床試驗(NCT02993523)和Ⅰb期臨床試驗(NCT02203773)中的年齡大于或等于75歲或有并發(fā)癥不適合強化化療的患者分為口服Ven+阿扎胞苷和單用阿扎胞苷兩組,具體方案:口服Ven 400 mg第1～28 d,阿扎胞苷75 mg/m2第1～7 d,28 d為1個周期,兩組中IDH1/2突變率分別為26%和22%。研究發(fā)現(xiàn),IDH1/2突變的患者CRc兩組中分別為79%和11%,中位緩解時間分別為29.5、9.5個月,中位OS分別為24.5、6.2個月。試驗結(jié)果表明,Ven+阿扎胞苷對IDH1/2突變的AML患者具有高反應(yīng)性、較長生存期和持久緩解率[32]。2023年LACHOWIEZ等[33]公布了Ven聯(lián)合Ivosidenib治療IDH1突變的AML患者療效評價的ⅠB/Ⅱ期臨床試驗(NCT03471260),共納入31例患者,分為4組:Ven組、阿扎胞苷組、Ven聯(lián)合Ivosidenib組和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib組,63%的患者達到MRD(-),接受大于或等于5個療程的64%患者實現(xiàn)了IDH1突變的清除,Ven聯(lián)合Ivosidenib組和Ven+阿扎胞苷+Ivosidenib組的CR+CRi分別為90%和83%。試驗結(jié)果表明,聯(lián)合治療可能克服對Ivosidenib單藥的耐藥,可能成為一種有前景的治療方案。

3 Ven治療的并發(fā)癥及預(yù)防

Ven屬于口服制劑,其常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制、呼吸道感染等,嚴(yán)重不良反應(yīng)包括TLS、嚴(yán)重粒細胞減少、肺部真菌感染。TLS是一種腫瘤細胞大量凋亡導(dǎo)致的以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥為表現(xiàn)的危及患者生命的誘導(dǎo)化療并發(fā)癥,Ven劑量使用不當(dāng)導(dǎo)致白血病細胞快速凋亡等因素可能會導(dǎo)致TLS的發(fā)生[34]。但根據(jù)目前的研究報道,Ven治療AML發(fā)生TLS的患者較少,僅有個別試驗中非常少一部分患者發(fā)生了TLS。為了防止出現(xiàn)TLS,Ven聯(lián)合其他化療方案治療AML患者時,Ven可采用劑量爬坡模式開始逐漸增加到推薦劑量,并且將白細胞控制在小于10×109/L,并且在開始口服Ven前至少1 d服用別嘌醇等降尿酸和其他水化尿液的藥物,根據(jù)研究該方法可在一定程度上避免TLS的發(fā)生[18,35]。此外需要注意的是,Ven是通過細胞色素P450酶尤其是CYP3A4和CYP3A5代謝,唑類抗真菌藥(比如三唑類抗真菌藥)可抑制該酶的表達,因此兩者同時使用時Ven需要減量,不然容易增加血液中Ven的藥物濃度產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)[36]。

4 小結(jié)與展望

老年性AML和復(fù)發(fā)/難治性AML是髓系白血病中治療的難點,Bcl-2 抑制劑Ven在治療不適合強化化療的老年AML患者和復(fù)發(fā)/難治性AML患者的過程中已經(jīng)取得了顯著的療效,更多的老年和復(fù)發(fā)/難治性AML患者可以通過Ven聯(lián)合其他化療方案實現(xiàn)有意義的疾病控制,提高生存率。Ven作為第一個上市的Bcl-2 抑制劑,已有多項研究證明,Ven對AML患者的CR和OS有著明顯的提高,應(yīng)用前景非常廣闊。Ven單藥治療效果不明顯并且容易產(chǎn)生耐藥,聯(lián)合用藥有助于改善整體的療效,在最大限度減少治療不良反應(yīng)的同時,能更好地治療AML并且減少復(fù)發(fā),是一種非常有前景的AML患者化療藥物。