鄒 鎮(zhèn),陳承志

(重慶醫(yī)科大學(xué)：1.生命科學(xué)研究院呼吸系統(tǒng)疾病分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室;2.公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室;3.環(huán)境與人群健康研究中心,重慶 400016)

目前,自然界已知的化學(xué)元素有118種,通常根據(jù)其性質(zhì)和用途可分為金屬元素和非金屬元素。其中,金屬元素一般指具有特有光澤、延展性、導(dǎo)熱、導(dǎo)電性的化學(xué)元素。大多數(shù)金屬元素常以化合物的形態(tài)廣泛分布于自然界,部分以單體或游離形式存在。同時(shí),小部分元素外表呈現(xiàn)金屬的特性,但在化學(xué)性質(zhì)上卻表現(xiàn)出金屬和非金屬兩種性質(zhì),這類元素被稱為類金屬元素,如砷、硅、硼等。金屬元素和類金屬元素在維持人體健康和疾病發(fā)生發(fā)展中共同發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

人體主要由60多種化學(xué)元素組成,可分為常量元素和微量元素,其中常量元素通常指體內(nèi)含量超過體重0.01%的元素,微量元素則一般在體重中的占比為0.005%～0.010%。常量元素中鉀、鈉、鈣、鎂的含量可占體內(nèi)金屬元素總量的99%以上,其余金屬元素一般屬于微量元素。根據(jù)正常生命活動(dòng)是否需要,金屬元素還可分為必需金屬元素和非必需金屬元素。如鉀、鈉、鈣、鎂、鐵、銅、錳、鋅、鈷、鉬、鉻、鎳、釩、硅、錫等屬于人體必需的金屬元素[1]。金屬元素含量過多或缺乏均會(huì)引起機(jī)體功能的紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育不良、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病及各臟器腫瘤等多種疾病的發(fā)生[2]。因此,將金屬元素維持在適宜的生理濃度范圍內(nèi)顯得尤為重要。

必需金屬元素主要來源于食物,在人體多種生理功能中發(fā)揮重要作用。例如,鈉和鉀維持著細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓和體液的酸堿平衡,參與細(xì)胞內(nèi)糖和蛋白質(zhì)的代謝;鈣是骨骼和牙齒的主要組成成分;鐵是血紅蛋白的重要成分,參與氧氣的運(yùn)輸,鐵缺乏可導(dǎo)致貧血;鋅是構(gòu)成300多種金屬酶的主要元件,參與蛋白質(zhì)和DNA的合成,缺乏可能導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩;錳參與酶的催化反應(yīng),合成骨骼和結(jié)締組織;銅可以抑制血栓的形成,促進(jìn)血管內(nèi)皮再生,反之銅缺乏可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能低下。除了人體必需金屬元素外,環(huán)境和職業(yè)暴露是體內(nèi)其他非必需金屬元素的重要來源。如環(huán)境中鉛、汞、鎘、鉻等重金屬污染,及職業(yè)場(chǎng)所中鋁、錳、砷、鎳等暴露,可通過呼吸道、胃腸道和皮膚接觸等途徑進(jìn)入體內(nèi),造成多器官功能受損甚至病理性改變。由于重金屬一般難以在生態(tài)環(huán)境中自凈,因此會(huì)在食物鏈的生物放大效應(yīng)下在生物體內(nèi)不斷蓄積,通過低濃度、長(zhǎng)時(shí)間、持續(xù)應(yīng)激的致病作用模式,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害效應(yīng),引發(fā)各類疾病,甚至導(dǎo)致死亡[3]。

由此可見,無論是必需還是非必需金屬元素,均對(duì)健康生命活動(dòng)產(chǎn)生十分復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng),需對(duì)“金屬元素-機(jī)體互作”從不同的層面進(jìn)行深入剖析,明確其具體發(fā)展過程。據(jù)此,本文擬從生理、負(fù)荷、病理和疾病四個(gè)維度,提出了金屬元素應(yīng)激的“四維理論”,旨在全面闡述金屬元素與人體相互作用的方式及不同階段產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng),并為未來干預(yù)金屬元素應(yīng)激帶來的機(jī)體損害提供理論依據(jù)。

1 金屬元素應(yīng)激的“四維理論”

金屬元素應(yīng)激(metal element stress response)是指當(dāng)機(jī)體內(nèi)金屬元素含量低于或超過其特定范圍時(shí),可在各類細(xì)胞、組織和器官中產(chǎn)生的一種全身性的應(yīng)激反應(yīng)。根據(jù)應(yīng)激的程度,金屬元素應(yīng)激可具體分為：生理應(yīng)激、負(fù)荷應(yīng)激、病理應(yīng)激和疾病應(yīng)激四個(gè)維度。其中,生理應(yīng)激通常表現(xiàn)為適度的、短暫的良性或有益的生物學(xué)效應(yīng),可對(duì)身體產(chǎn)生積極的反饋;負(fù)荷應(yīng)激則涉及機(jī)體某些特定組織或器官的生理功能和生化代謝的變化,但這些變化多為生理代償性,不會(huì)造成組織病理學(xué)改變。通過精準(zhǔn)或適當(dāng)干預(yù),可以有效地逆轉(zhuǎn)這種生物學(xué)效應(yīng);病理應(yīng)激則出現(xiàn)了較為明顯的病理生理學(xué)改變,此時(shí)機(jī)體處于病理性代償或調(diào)節(jié)狀態(tài),可能導(dǎo)致代謝紊亂和器官功能障礙,但尚未出現(xiàn)典型的臨床癥狀;疾病應(yīng)激則表現(xiàn)為機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的生理功能失調(diào),可觀察到顯著病理學(xué)損害,同時(shí)出現(xiàn)一種或多種特定疾病的臨床癥狀,需要進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)治療來緩解癥狀。

1.1 第一維度：生理應(yīng)激

金屬元素的生理應(yīng)激通常不會(huì)導(dǎo)致明顯的生理功能和生化代謝的變化,而是產(chǎn)生一些特定的有益應(yīng)激,幫助機(jī)體執(zhí)行正常生命活動(dòng),或提升機(jī)體抵御損害效應(yīng)的能力。以金屬元素鈣為例,眾所周知鈣是人體骨骼和牙齒的主要無機(jī)成分,也是神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、激素釋放和乳汁分泌等所必需的常量金屬元素。健康成人體內(nèi)大約含有占體重1.5%～2.0%的鈣,主要以無機(jī)鹽和游離鈣形式存在于骨骼和血液中,并由甲狀腺與甲狀旁腺進(jìn)行調(diào)節(jié),以維持骨鈣與血鈣之間的動(dòng)態(tài)平衡。因此,補(bǔ)充適量的鈣可產(chǎn)生良性的生理應(yīng)激,有助于促進(jìn)機(jī)體正常發(fā)育,調(diào)控細(xì)胞功能和肌肉活動(dòng),增強(qiáng)人體生理功能[4]。另一種具有相似作用的常量金屬元素鎂,其主要儲(chǔ)存在骨骼和牙齒,與鈣元素共同維護(hù)人體生長(zhǎng)發(fā)育,并能作為酶的激活劑,廣泛參與超過數(shù)百種酶促反應(yīng),被譽(yù)為“生命活動(dòng)的激活劑”。因此,外源性補(bǔ)充鎂具有調(diào)節(jié)糖酵解、脂肪酸氧化和蛋白質(zhì)合成等重要生理過程的作用[5]。此外,某些金屬元素還具有抗腫瘤等特殊的生理應(yīng)激效應(yīng)。如三氧化二砷過去被認(rèn)為是劇毒的類金屬化合物,我國(guó)學(xué)者首次將其應(yīng)用在急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床治療中,并取得了令人矚目的療效,現(xiàn)已成為抗白血病的一線化療藥物,并推廣到肝癌、胃癌等其他腫瘤的治療中[6]。值得注意的是,金屬的生理應(yīng)激效應(yīng)與其接觸或應(yīng)用的濃度、作用時(shí)間和方式密切相關(guān),有益的生理應(yīng)激反應(yīng)通常有其特定、局限的范疇,并且與金屬元素的種類、元素的價(jià)態(tài)和類型有關(guān)。

1.2 第二維度：負(fù)荷應(yīng)激

金屬元素的負(fù)荷應(yīng)激是指金屬元素的水平在生理應(yīng)激條件下持續(xù)增高,體內(nèi)生理負(fù)荷進(jìn)一步加劇,進(jìn)而導(dǎo)致某些機(jī)體生理功能和生化代謝指標(biāo)的明顯變化,但這種變化是生理代償性的增加或降低,不會(huì)引發(fā)明顯病理改變或顯著不良結(jié)局效應(yīng)。具體來說,金屬元素含量一般在較低水平、較長(zhǎng)時(shí)間,或較高濃度、較短時(shí)間的刺激條件下,會(huì)引起負(fù)荷應(yīng)激。例如,鋰的低水平攝入能改善造血功能,提高機(jī)體免疫機(jī)能,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)活動(dòng)。但長(zhǎng)期鋰接觸會(huì)在不導(dǎo)致明顯病理性損傷的程度下,引起神經(jīng)肌肉興奮性增高及意識(shí)改變。這種介于良性生理效應(yīng)和病理反應(yīng)之間的過渡階段,即是典型的負(fù)荷應(yīng)激[7]。另有一些研究表明,當(dāng)無機(jī)砷經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入人體后,可在肝臟等組織被代謝轉(zhuǎn)化為有機(jī)砷化合物,如單甲基胂酸鹽和二甲基胂酸鹽,但其中大部分會(huì)隨尿液和糞便排出體外。部分有機(jī)砷,如砷甜菜堿能快速?gòu)难褐星宄?并通過腎臟排泄,從而造成尿液中砷的總含量升高[8]。砷在體內(nèi)的代謝通常對(duì)機(jī)體各臟器的影響較小,只有在長(zhǎng)期累積和持續(xù)慢性刺激下,才會(huì)導(dǎo)致如抗氧化酶活性下降和腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎癥因子增多等不良生物學(xué)效應(yīng)[9]。此外,鋅作為一種人體必需金屬元素,適量的補(bǔ)充不僅能增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗氧化能力,還能降低一些慢性疾病的易感性。然而,過低的鋅水平或過多的鋅攝入?yún)s可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路[10]。這些負(fù)荷效應(yīng)若持續(xù)存在,可能進(jìn)一步發(fā)展,消耗機(jī)體的功能儲(chǔ)備和防御機(jī)制,直至造成代謝紊亂和器官功能障礙,形成病理?yè)p害效應(yīng),此時(shí)便很難進(jìn)行自我修復(fù)或恢復(fù)至正常水平。負(fù)荷應(yīng)激介于生理應(yīng)激與病理應(yīng)激之間,是進(jìn)行干預(yù)的關(guān)鍵窗口期。

1.3 第三維度：病理應(yīng)激

金屬元素導(dǎo)致的病理應(yīng)激狀態(tài),通常表現(xiàn)為某些特定生化代謝或生理功能的明顯異常,以及某些組織或器官的病理學(xué)損害表型。此時(shí),機(jī)體的功能異常較為嚴(yán)重,或處于代謝失代償狀態(tài),可無明顯的臨床癥狀或伴有一些輕微的臨床癥狀。病理應(yīng)激是金屬元素過量或缺乏導(dǎo)致疾病的重要前提,同時(shí)也是某些金屬元素作用于靶器官后,引發(fā)特定疾病的病理學(xué)特征改變的基礎(chǔ)。金屬元素的病理應(yīng)激一般具有兩個(gè)主要特征：一方面,病理應(yīng)激主要圍繞金屬元素作用的靶器官發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能代謝變化和病理改變等;另一方面,病理應(yīng)激可受多種因素的影響,如金屬元素的濃度和作用時(shí)間,以及人體暴露時(shí)的年齡和性別等。例如,鎘過量暴露會(huì)刺激呼吸系統(tǒng),導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和軟化;同時(shí),鎘經(jīng)呼吸道和胃腸道吸收后,能夠在肝臟和腎臟積累,造成臟器功能損害,導(dǎo)致肝臟發(fā)生細(xì)胞凋亡和壞死,以及多尿、糖尿和蛋白尿等病理生理學(xué)改變[11]。在病理應(yīng)激階段,通常只能延緩其發(fā)展為疾病,而干預(yù)措施在大多數(shù)情況下無法完全逆轉(zhuǎn)損害效應(yīng)。更為重要的是,金屬元素的病理應(yīng)激還可能受到包括年齡在內(nèi)的多種因素影響。有報(bào)道顯示,即使是低劑量的鉛暴露都足以導(dǎo)致兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常,進(jìn)而對(duì)兒童智力、注意力和學(xué)習(xí)成績(jī)產(chǎn)生巨大影響;而成人在低劑量鉛暴露時(shí)主要導(dǎo)致腎功能受損和貧血,在高劑量鉛暴露時(shí)才會(huì)引起周圍神經(jīng)病變和神經(jīng)行為損傷[12]。與鉛暴露相似,錳暴露可能通過破壞髓鞘的形成,影響青少年前額皮層的結(jié)構(gòu)和功能,進(jìn)而影響智力和認(rèn)知能力;而過量錳暴露則可能造成成年或老年個(gè)體的腦部β-淀粉樣蛋白或α-突觸核蛋白的堆積,進(jìn)一步誘發(fā)認(rèn)知障礙或帕金森癥等退行性病變[13]。

1.4 第四維度：疾病應(yīng)激

金屬元素的疾病應(yīng)激主要表現(xiàn)為過量或缺乏金屬元素的攝入引起的機(jī)體功能嚴(yán)重紊亂及特定的疾病臨床癥狀。在經(jīng)歷持續(xù)的生理、負(fù)荷、病理應(yīng)激后,疾病逐漸進(jìn)展到早、中、晚期的臨床表現(xiàn),這些癥狀基本符合該疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),且可在血液、尿液、頭發(fā)、指甲等生物標(biāo)本中檢測(cè)到明顯超標(biāo)或缺乏的金屬元素含量。流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí),汞、鉛、鉻等金屬元素的長(zhǎng)期暴露與肺癌、喉癌、皮膚癌等惡性腫瘤的發(fā)病密切有關(guān)[14-16]。同時(shí),確診的腫瘤患者生物標(biāo)本中金屬元素含量明顯高于對(duì)照人群。值得一提的是,金屬元素含量與腫瘤之間存在相關(guān)性,不僅局限于上述的毒性重金屬元素,也包含人體必需的金屬元素[17]。有研究證實(shí),長(zhǎng)期過量吸入金屬鈷或硫酸鈷與肺癌和三陰性乳腺癌的發(fā)生概率增加有關(guān)[18-19]。此外,金屬元素的疾病應(yīng)激還與人體多個(gè)臟器系統(tǒng)的疾病息息相關(guān)。例如,高水平的釩暴露可能會(huì)增加兒童注意缺陷多動(dòng)障礙癥狀和育齡夫婦不孕不育的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20];長(zhǎng)期吸入二氧化硅粉塵可導(dǎo)致肺部纖維化和引起矽肺,而長(zhǎng)期攝入過量硅酸鹽可在泌尿系統(tǒng)堆積并導(dǎo)致尿結(jié)石和局灶性腎小球腎炎[21]。并且,金屬元素的缺乏也與多種疾病的發(fā)生緊密相關(guān)。如銅元素缺乏與生長(zhǎng)發(fā)育停滯密切相關(guān),還會(huì)引發(fā)血液、視力、中樞神經(jīng)等的功能指標(biāo)異常,導(dǎo)致貧血、視力下降和癲癇等[22];當(dāng)機(jī)體鋅元素缺乏時(shí),免疫功能會(huì)受到明顯抑制,對(duì)外源性病原體的抵抗能力也會(huì)隨之降低,臨床上鋅缺乏的患者也更容易出現(xiàn)一系列的免疫異常癥狀,如淋巴細(xì)胞減少、自然殺傷細(xì)胞活性降低等。

2 展望與局限性

總而言之,人體內(nèi)金屬元素含量的過多或缺乏與生命健康息息相關(guān)。其中,必需的金屬元素可參與機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)、生理功能和生化反應(yīng),以維持正常的生命活動(dòng)。然而,這些金屬元素的含量需受到嚴(yán)格控制,保證其水平都在一定有益于生命活動(dòng)的范圍內(nèi)波動(dòng),一旦超過人體自我調(diào)節(jié)的閾值,那么這些金屬也會(huì)引發(fā)一系列不良的健康結(jié)局。除此之外,非必需金屬元素,如一些常見重金屬元素的暴露能夠引發(fā)不同類型的疾病,但其致病過程還與化學(xué)形態(tài)、接觸劑量、接觸時(shí)間、性別、年齡、行為方式、飲食習(xí)慣、年齡等諸多因素有關(guān)。重要的是,不論必需或非必需金屬元素所產(chǎn)生的應(yīng)激過程,都是一種漸進(jìn)式的演變過程,一般情況下需要經(jīng)歷生理、負(fù)荷、病理和疾病應(yīng)激四個(gè)主要階段?；诖?本文提出了金屬元素應(yīng)激的“四維理論”,具有十分重要的科學(xué)價(jià)值和意義。

首先,對(duì)金屬元素應(yīng)激的概念和內(nèi)涵進(jìn)行了定義和總結(jié),將有助于深入系統(tǒng)地了解金屬元素與人體之間相互作用的方式和機(jī)制。在傳統(tǒng)研究范式中,人們對(duì)于金屬元素與機(jī)體效應(yīng)的研究成果較為零散,一些研究常關(guān)注某一金屬元素的生物學(xué)效應(yīng),抑或是注重單一金屬元素的作用方式或機(jī)制,缺乏對(duì)劑量-時(shí)間-效應(yīng)的系統(tǒng)研究,沒有相應(yīng)的理論體系進(jìn)行總結(jié)和歸納,無法全面了解并掌握金屬元素生物學(xué)作用效應(yīng)的全貌,對(duì)不同金屬元素之間的相互作用亦缺乏深入闡釋。因此,從“金屬元素應(yīng)激”的角度,以含量為依托,以時(shí)間為長(zhǎng)軸,以應(yīng)激程度來區(qū)分不同效應(yīng),可以較為全面、完整和系統(tǒng)地剖析金屬元素在人體生命活動(dòng)中扮演的關(guān)鍵角色。

其次,從生理、負(fù)荷、病理和疾病四個(gè)層面,通過構(gòu)建不同維度剖析金屬元素應(yīng)激,進(jìn)行金屬元素的生物學(xué)效應(yīng)研究,一方面這可為未來金屬元素的生物學(xué)效應(yīng)研究提供新的理論參考依據(jù),分析現(xiàn)有研究的現(xiàn)狀和不足,并指明具體的方向和重點(diǎn)。另一方面,理論中四個(gè)維度構(gòu)建主要以“健康效應(yīng)譜”為參考,采用的是負(fù)荷由少到多,效應(yīng)從輕到重,應(yīng)激由淺入深的方式進(jìn)行維度劃分。該模式更符合自然界中物質(zhì)作用的普遍規(guī)律,遵循循序漸進(jìn),由量變到質(zhì)變的進(jìn)程,可以為未來研究和總結(jié)工作提供更多的新思路和新方法。

第三,目前針對(duì)金屬元素對(duì)人體健康效應(yīng)的研究主要采用的是整體性的思維策略,評(píng)估的方法也通常運(yùn)用某一種金屬元素的特征性生物學(xué)效應(yīng)分子作為單一指標(biāo),忽略了金屬元素不同含量可能對(duì)機(jī)體效應(yīng)產(chǎn)生截然相反的生物學(xué)作用,對(duì)金屬元素缺乏或過多持續(xù)時(shí)間對(duì)結(jié)局影響的差異性認(rèn)識(shí)也不夠,干預(yù)或治療的手段以螯合、清除、補(bǔ)充等策略為主,忽略了不同金屬元素生物效應(yīng)在不同維度中的作用特點(diǎn)及不同金屬元素的潛在相互作用,造成了當(dāng)前相關(guān)臨床治療或疾病防控中存在的普遍困境。因此,深入挖掘理論的內(nèi)涵和實(shí)質(zhì),將有助于篩選和發(fā)現(xiàn)嶄新的金屬元素應(yīng)激不同維度的特異性生物標(biāo)志物,研發(fā)針對(duì)性的干預(yù)策略,提升治療或預(yù)防的效果,具有十分積極的促進(jìn)作用。

需要說明的是,金屬元素應(yīng)激的“四維理論”是筆者基于近年來研究工作的一些歸納、總結(jié)與思考,目前形成的理論體系和框架仍可能存有不足或不當(dāng)之處,如人體必需和非必需金屬元素的效應(yīng)差異性、四個(gè)維度之間特征性事件或標(biāo)志的確定、急性金屬中毒是否符合理論體系、金屬元素是否進(jìn)行詳細(xì)分類后劃分維度分級(jí)等問題尚未得到較好解決和闡釋。這一理論的內(nèi)容未來仍需大量科學(xué)實(shí)踐和檢驗(yàn),不斷進(jìn)行充實(shí)、完善和豐富,以期為金屬元素相關(guān)疾病的防治提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。