施丹妮 蔡璨 陳蔚達(dá) 萬(wàn)雋 黃志杰 潘秀銘

兒童尤其是新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟, 出生后易發(fā)生細(xì)菌感染［1］, 據(jù)報(bào)道, 5 歲以下兒童的死亡人數(shù)約有1/3 由感染導(dǎo)致［2］。敗血癥、肺炎和細(xì)菌性腦膜炎是兒童包括新生兒時(shí)期常見的感染性疾病, 葡萄球菌是主要致病細(xì)菌之一［3］, 且耐甲氧西林金黃色葡萄球菌致病力最強(qiáng), 萬(wàn)古霉素是治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的首選藥物［4］。萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)累及多系統(tǒng), 且具有耳毒性和腎毒性［5］。兒童的組織器官及生理功能正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段, 其身體器官尚未發(fā)育成熟, 對(duì)藥物的敏感性較強(qiáng), 較成人易發(fā)生藥品不良反應(yīng)［6］。國(guó)外有報(bào)道［7］, 萬(wàn)古霉素發(fā)生藥物不良反應(yīng)(ADR)的年齡主要是在0～12 歲。有文獻(xiàn)報(bào)道［8］國(guó)內(nèi)醫(yī)院2009～2011 年0～17 歲患兒萬(wàn)古霉素ADR 的發(fā)生率高達(dá)5.80%。目前, 萬(wàn)古霉素說(shuō)明書安全性信息主要來(lái)自于成人、兒童, 尤其是新生兒的資料較少, 故萬(wàn)古霉素在兒童中使用的安全性亟需進(jìn)一步探索。

中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese Hospital Pharmacovigilance System, CHPS)［9］是國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)中心負(fù)責(zé)建立的輔助發(fā)現(xiàn)、報(bào)告和評(píng)價(jià)藥械不良反應(yīng)/事件、開展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、上市后研究、獲取藥械警戒信息的信息化系統(tǒng)［10］。CHPS 實(shí)現(xiàn)智能搜索與主動(dòng)監(jiān)測(cè),減少漏報(bào)［11］, 提高ADR 監(jiān)測(cè)的報(bào)告效率和質(zhì)量；其藥品評(píng)價(jià)系統(tǒng)利用主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式、哨點(diǎn)通用數(shù)據(jù)模型和相關(guān)智能技術(shù), 以“真實(shí)世界大數(shù)據(jù)”為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)藥品上市后安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)［12］。CHPS與醫(yī)院急診管理系統(tǒng)(HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(LIS)、電子病歷(EMR)等相結(jié)合, 通過(guò)規(guī)則維護(hù)搜索的方式發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng), 科學(xué)完整收集到關(guān)注藥品的不良反應(yīng)。目前安全性研究的數(shù)據(jù)基本來(lái)源于自愿上報(bào)數(shù)據(jù), 無(wú)法獲知用藥的實(shí)際人數(shù), 故未能得出準(zhǔn)確的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

本院作為首批哨點(diǎn)醫(yī)院, 2018 年開始引入CHPS,藥學(xué)人員通過(guò)CHPS 不斷探索, 先后探索了不同藥品品種、不同不良反應(yīng)類型、不同給藥方案、不同用藥人群等的用藥安全性問(wèn)題等, 為本研究的開展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。另外, 本院是?？漆t(yī)院, 住院兒童的萬(wàn)古霉素有一定使用量。萬(wàn)古霉素是重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種, 日常有駐科臨床藥師, 按照專用監(jiān)測(cè)表規(guī)范監(jiān)測(cè), 病歷記錄較完整, 為進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性并探討相關(guān)的影響因素提供了科學(xué)的數(shù)據(jù), 給臨床上該藥品的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年7 月～2023 年6 月本院住院且需使用萬(wàn)古霉素抗感染的兒科患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18 歲；②住院期間使用過(guò)注射用鹽酸萬(wàn)古霉素。

1.2 研究方法 本研究為回顧性研究, 分析兒科人群使用萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并做安全性評(píng)價(jià), 利用Logistic 等統(tǒng)計(jì)方法探索不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.3 數(shù)據(jù)提取 使用 CHPS 2.0 版, 參考萬(wàn)古霉素的藥品說(shuō)明書、國(guó)家藥品不良監(jiān)測(cè)報(bào)告反饋信息及文獻(xiàn)檢索信息并按照上述標(biāo)準(zhǔn)及《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)5.0 版》［13］標(biāo)準(zhǔn)編輯規(guī)則檢索出相關(guān)不良反應(yīng), 后由專業(yè)藥師對(duì)收集的不良反應(yīng)進(jìn)行復(fù)核, 依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心出版的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》中的藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［14］判斷其與萬(wàn)古霉素使用的關(guān)聯(lián)性, 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”、“很可能”以及“可能”的定義為陽(yáng)性；收集每例入選患兒的人口學(xué)與基線資料并匯總不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 了解兒科人群使用萬(wàn)古霉素的安全性概況；探索發(fā)生常見的、新的不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)變量體重如符合正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 如為偏態(tài)分布則以中位數(shù)(P25, P75)展示；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析, 進(jìn)一步探索發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)與基線特征 本研究納入的使用萬(wàn)古霉素的住院患兒共980 例次；人口學(xué)與基線特征的具體情況詳見表1。表中年齡分組的依據(jù)為人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)指導(dǎo)原則［15］, 分為早產(chǎn)新生兒、足月新生兒(0～27 d)、嬰幼兒(28 d～23 個(gè)月)、兒童(2～11 歲)、青少年(12～18 歲)。

表1 人口學(xué)與基線特征［n(%), M(P25, P75), n=980］

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本研究收集到的不良反應(yīng)涉及血液淋巴系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、泌尿系統(tǒng)損害等,常見的不良反應(yīng)發(fā)生率由高到低依次排序?yàn)棣?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(7.96%)、血紅蛋白減少(6.43%)、嗜酸性粒細(xì)胞升高(5.61%)、中性粒細(xì)胞減少(5.31%)、紅細(xì)胞減少(4.59%)等；偶見不良反應(yīng)有血小板減少(0.92%)、乳酸脫氫酶升高(0.41%)、肌酐升高(0.41%)等；發(fā)現(xiàn)新的、一般的不良反應(yīng)有低鉀血癥(0.82%)、尿酸增加(0.10%)和腹脹(0.29%)。見表2。

表2 各級(jí)別不良反應(yīng)類型分布情況(n, %, n=980)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析 通過(guò)單因素分析,男性是發(fā)生低鉀血癥的影響因素, 嬰幼兒是發(fā)生血紅蛋白減少、嗜酸性粒細(xì)胞升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的影響因素, 體重是發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞升高、低鉀血癥的影響因素, 合并用藥哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是發(fā)生尿素升高的影響因素, 合并用藥苯巴比妥鈉、呋塞米、氟康唑、美羅培南是發(fā)生γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的影響因素, 合并用藥氟康唑、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左卡尼汀是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的影響因素, 合并用藥哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左卡尼汀是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的影響因素(P＜0.05)。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生的多因素分析 Logistic 多因素回歸分析顯示, 男性是發(fā)生低鉀血癥的保護(hù)因素, 嬰幼兒是發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞升高的保護(hù)因素, 體重高是發(fā)生低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 合并用藥苯巴比妥鈉是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 合并用藥左卡尼汀是發(fā)生天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生的多因素分析

3 討論

本研究是一項(xiàng)基于CHPS 系統(tǒng)開展的兒科人群使用萬(wàn)古霉素所致不良反應(yīng)情況的回顧性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒科人群使用萬(wàn)古霉素的大部分不良反應(yīng)發(fā)生率高于說(shuō)明書的發(fā)生率。本研究結(jié)果中, 常見的不良反應(yīng)發(fā)生率由高到低依次排序?yàn)棣?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(7.96%)、血紅蛋白減少(6.43%)、嗜酸性粒細(xì)胞升高(5.61%)、中性粒細(xì)胞減少(5.31%)、紅細(xì)胞減少(4.59%)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.06%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.94%)等。各不良反應(yīng)發(fā)生率基本高于萬(wàn)古霉素說(shuō)明書［16］中提及的發(fā)生率, 尤其是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(7.96%), 明顯高于說(shuō)明書提及的發(fā)生率。因說(shuō)明書中的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于臨床試驗(yàn)的受試者, 大多為成人, 而本研究人群為兒科人群, 該人群身體器官尚未發(fā)育成熟, 對(duì)藥物的敏感性較強(qiáng), 較成人易發(fā)生藥物損害［17］；此外, 此研究的新生兒人群占61.43%(602/980),特別是早產(chǎn)兒的肝臟藥物代謝能力弱, 藥物大部分以原型通過(guò)腎臟排出, 因早產(chǎn)兒的腎單位較少, 其發(fā)生藥物蓄積的風(fēng)險(xiǎn)高于成人［18］；此外, 此次研究使用CHPS 進(jìn)行數(shù)據(jù)檢索, 數(shù)據(jù)比自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)更完整, 故不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了低鉀血癥、尿酸升高、腹脹等新的不良反應(yīng)。尿酸升高和腹脹樣本量較少, 暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng), 后期研究將會(huì)進(jìn)行前瞻研究,增加樣本后進(jìn)一步探索相關(guān)機(jī)制。低鉀血癥在本次共發(fā)現(xiàn)近10 例次, 嚴(yán)重的低鉀血癥如發(fā)生迅速或處理不及時(shí), 可危及生命, 故亟需進(jìn)一步探索相關(guān)機(jī)制和可能的高危因素。藥源性低鉀血癥是指由于藥物導(dǎo)致鉀經(jīng)腎臟或消化道排泄增多, 或鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移, 使血清鉀濃度＜3.5 mmol/L, 并由此導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)的一種綜合征［19］。有文獻(xiàn)報(bào)道［20］, 大劑量使用萬(wàn)古霉素可使氧化磷酸化解偶聯(lián), 使鉀從腎小管細(xì)胞外逸而導(dǎo)致低血鉀。多因素分析中發(fā)現(xiàn), 女性發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)高于男性；低鉀血癥隨著體重的升高風(fēng)險(xiǎn)增大；后期研究將會(huì)進(jìn)行前瞻研究, 擴(kuò)充樣本以進(jìn)一步探索相關(guān)機(jī)制。

本研究常見的不良反應(yīng)主要有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、血紅蛋白減少、嗜酸性粒細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。為進(jìn)一步了解常見不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn), 利用Logistic 回歸探索發(fā)生的高危因素, 男性是發(fā)生低鉀血癥的保護(hù)因素, 嬰幼兒是發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞升高的保護(hù)因素, 體重高是發(fā)生低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 合并用藥苯巴比妥鈉是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 合并用藥左卡尼汀是發(fā)生天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑, 其說(shuō)明書［21］的不良反應(yīng)項(xiàng)下提及有報(bào)道用藥者出現(xiàn)肝炎和肝功能紊亂的情況, 且在禁忌中提及肝功能不全者禁用, 推測(cè)其對(duì)肝功能有影響, 具體機(jī)制尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道［22］早產(chǎn)兒嗜酸性粒細(xì)胞增多癥發(fā)生率為14%～76%, 胎齡越小, 發(fā)病率越高, 且患兒的嗜酸性粒細(xì)胞隨周齡增加呈先升后降的趨勢(shì), 生后第5 周達(dá)到高峰開始呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。故新生兒尤其是早產(chǎn)兒, 發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增多的風(fēng)險(xiǎn)高于嬰幼兒。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶存在于人體各組織器官中, 尤其以分泌或吸收能力強(qiáng)的富含蛋白質(zhì)的組織中最多, 血清中絕大多數(shù)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶來(lái)源于肝臟。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是一種敏感性高而特異性較低的酶, 在不同種類肝臟疾病中,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果呈現(xiàn)一定相關(guān)性［23］。關(guān)于合并使用左卡尼汀使天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)現(xiàn), 與左卡尼汀的藥理作用有不同, 回顧數(shù)據(jù), 考慮可能是在規(guī)則建立時(shí)未排除用藥前已出現(xiàn)肝功能損傷的患兒而導(dǎo)致的偏倚。

本研究利用CHPS 系統(tǒng)搜索不良反應(yīng)數(shù)據(jù), 數(shù)據(jù)真實(shí)可靠；但因本文使用的是回顧性數(shù)據(jù), 不良反應(yīng)類型尤其是新的不良反應(yīng)受參考文獻(xiàn)的限制, 部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失, 可能低估了不良反應(yīng)的發(fā)生率, 未來(lái)將開展前瞻性研究, 規(guī)范記錄并收集數(shù)據(jù), 繼續(xù)深入探索萬(wàn)古霉素使用的安全性, 為臨床合理用藥提供參考。

綜上所述, 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)在兒科人群中發(fā)生率均較高。對(duì)于各方面機(jī)能不太健全的兒童, 尤其是新生兒, 應(yīng)定期監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)的指標(biāo)應(yīng)包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、嗜酸性粒細(xì)胞、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鉀等。而在此后增設(shè)研究結(jié)果的危險(xiǎn)因素至CHPS 規(guī)則中, 將利用觸發(fā)器的功能, 給臨床醫(yī)生預(yù)警、并攔截提醒, 以期減少不良反應(yīng)的發(fā)生, 提高兒科人群使用萬(wàn)古霉素的安全性。