祝海炳 張永濤 應(yīng)昀峰 呂和

慢性創(chuàng)傷性骨髓炎是骨科常見(jiàn)難治性疾病，治療周期長(zhǎng)，手術(shù)次數(shù)多，花費(fèi)高，療效差，復(fù)發(fā)率高，治療不當(dāng)極易致殘，給臨床醫(yī)生帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，也對(duì)患者和家屬造成沉重的負(fù)擔(dān)。骨髓炎病變部位周?chē)霈F(xiàn)瘢痕，導(dǎo)致組織供血不暢，靜脈途徑給藥后，藥物難以隨血液進(jìn)入硬化的病變組織，造成療效不佳。局部病變控制不良或復(fù)發(fā)可能增加治療周期，加重患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)成本[1]。慢性創(chuàng)傷性骨髓炎的傳統(tǒng)治療方法包括感染部位的徹底清創(chuàng)，帶蒂肌瓣填塞，局部抗生素沖洗引流，感染得到控制后進(jìn)行第二階段植骨[1-3]。負(fù)壓封閉引流（vacuum sealing drainage，VSD）也是慢性創(chuàng)傷性骨髓炎常用治療方法，它可以暫時(shí)性地覆蓋骨組織和軟組織，閉合傷口，防止病灶進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，為下一步治療準(zhǔn)備時(shí)間；引流是該方法的主要優(yōu)勢(shì)，但VSD 海綿不能直接殺死細(xì)菌，當(dāng)感染嚴(yán)重，清創(chuàng)后可能再次產(chǎn)生膿液并堵塞VSD 引流管孔。VSD 配合長(zhǎng)時(shí)間抗生素靜脈滴注治療則可能導(dǎo)致抗生素耐藥或肝腎功能損傷等并發(fā)癥。近年來(lái)臨床開(kāi)始研發(fā)局部應(yīng)用的抗生素載體，如抗生素骨水泥，既能夠滿足局部高濃度抗生素的需求，又能防止抗生素血藥濃度過(guò)高而減輕毒副反應(yīng)，還有助于防止細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。本研究收集并分析近年來(lái)接受載萬(wàn)古霉素骨水泥治療的慢性創(chuàng)傷性骨髓炎患者的臨床資料，并與行VSD 治療的患者進(jìn)行了對(duì)比，旨在為臨床治療慢性創(chuàng)傷性骨髓炎提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2020 年1 月至2023 年3 月舟山市中醫(yī)院收治的慢性創(chuàng)傷性骨髓炎患者31 例。慢性創(chuàng)傷性骨髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）有骨折手術(shù)史；（2）有反復(fù)急性期發(fā)作史或無(wú)急性發(fā)病史，病程3 個(gè)月以上；（3）患肢膚色改變、存在竇道或瘺管、竇道中或有膿液或死骨；（4）分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果曾為陽(yáng)性；（5）影像學(xué)檢查提示有死骨及新生骨并存。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）創(chuàng)傷后確診為慢性骨髓炎；（2）年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并免疫及凝血功能障礙；（2）伴重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷；（3）患惡性腫瘤；（4）骨質(zhì)被嚴(yán)重?fù)p壞，肢體功能基本喪失。將31 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為骨水泥組16例和VSD 組15 例。骨水泥組男10 例，女6 例，平均年齡（54.69±10.88）歲，平均病程（19.50±7.54）個(gè)月，其中有長(zhǎng)期吸煙史8 例，伴有竇道4 例。VSD 組男8 例，女7 例，平均年齡（59.93±10.10）歲，平均病程（18.93±8.96）個(gè)月，其中有長(zhǎng)期吸煙史6 例，伴有竇道3 例。術(shù)前兩組患者性別、年齡、病程、入院至手術(shù)時(shí)間、竇道是否形成、是否吸煙等臨床基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文件：2021 倫審第51 號(hào)），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前評(píng)估患者全身情況及局部病灶情況，對(duì)于有竇道形成的患者，術(shù)前通過(guò)竇道取深部分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏檢測(cè)。藥敏陽(yáng)性者術(shù)前3天使用敏感抗生素靜脈滴注，陰性者使用頭孢類(lèi)廣譜抗生素靜脈滴注進(jìn)行術(shù)前抗感染治療。若無(wú)竇道形成，取病灶組織送培養(yǎng)。

1.2.2 手術(shù)治療 兩組患者均行：（1）根據(jù)病變的不同部位選擇合適的麻醉方式及術(shù)前體位，手術(shù)無(wú)統(tǒng)一切口標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)術(shù)中探查所見(jiàn)感染范圍而定。（2）以消滅死腔、改善局部血液循環(huán)、通暢引流為徹底清除的原則，對(duì)病變部位已感染失活組織（骨組織、肌腱、韌帶等）予以切除，大范圍刮除膿性肉芽侵及的肌肉結(jié)締組織（取適當(dāng)組織送細(xì)菌培養(yǎng)）。（3）用過(guò)氧化氫溶液、聚維酮碘溶液、0.9%氯化鈉注射液反復(fù)沖洗創(chuàng)面后，再次探查剩余組織，若仍可見(jiàn)壞死失活組織再次清創(chuàng)并止血。骨水泥組清創(chuàng)徹底后，將2 g萬(wàn)古霉素（瑞士VIANEX S.A.公司，批號(hào)：H20140174）與40 g 磷酸鈣骨水泥（德國(guó)Heraeus Medical GmbH公司，批號(hào)：66461221）混合均勻，為避免骨水泥的熱效應(yīng)對(duì)軟組織的破壞，將骨水泥在產(chǎn)生熱量之前先在空氣中曠置，待其熱量釋放后塑形成創(chuàng)面缺損的形狀填塞于創(chuàng)面內(nèi)，骨水泥覆蓋面積稍大于軟組織缺損面積。骨水泥發(fā)熱時(shí)用0.9%氯化鈉溶液沖洗降溫，再用絲線將骨水泥縫合固定于創(chuàng)面上。紗布棉墊包扎手術(shù)創(chuàng)口。VSD 組徹底清創(chuàng)后，使用VSD 負(fù)壓吸引裝置（廣州快康醫(yī)療公司，批號(hào)：HHVD-2800A4）。修剪VSD 敷料，縫合拼接，保證材料與創(chuàng)面貼合，貼膜覆蓋VSD 敷料，邊界需超過(guò)創(chuàng)緣2.0～3.0 cm，檢測(cè)封閉性見(jiàn)VSD 敷料變癟及引流管可引出液體則證實(shí)封閉性好，無(wú)漏氣。

1.2.3 術(shù)后治療 術(shù)后根據(jù)細(xì)菌、藥敏培養(yǎng)結(jié)果予敏感抗生素治療，住院期間采用靜脈滴注治療，出院后繼續(xù)口服藥物治療，持續(xù)6 周。

1.3 術(shù)后觀察 術(shù)后第1、3、6、12 個(gè)月門(mén)診隨診、復(fù)查。主要觀察傷口愈合、ESR、CRP 等炎性指標(biāo)轉(zhuǎn)歸情況；觀察切口有無(wú)滲漏、皮膚有無(wú)竇道形成、局部有無(wú)紅腫與疼痛。術(shù)后3、7、14 d 用無(wú)菌剪刀剪下骨髓炎病變區(qū)域的軟組織，或用無(wú)菌注射器取病變區(qū)域的液體分泌物，行細(xì)菌培養(yǎng)檢查，以7 d 為1 個(gè)周期檢測(cè)直至細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，明確細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的最快時(shí)間，同時(shí)比較兩組患者病灶中的病原菌類(lèi)型。

1.4 術(shù)后療效評(píng)估 骨水泥組：若術(shù)口持續(xù)滲液，伴腥臭則再次清創(chuàng)并更換骨水泥，當(dāng)創(chuàng)面滲出較少或沒(méi)有滲出時(shí)，囑患者出院并隔日門(mén)診換藥，根據(jù)門(mén)診換藥情況決定是否住院關(guān)閉創(chuàng)口或再次置換骨水泥。VSD 組：1 周后取下VSD 裝置，根據(jù)創(chuàng)面情況，若創(chuàng)面仍有滲液、無(wú)明顯新鮮肉芽組織、伴腥臭，則再次清創(chuàng)+VSD，術(shù)后1 周后再次根據(jù)結(jié)果更換；若創(chuàng)面新鮮，肉芽生長(zhǎng)正常，可根據(jù)皮膚情況置換VSD 或予以植皮、皮瓣轉(zhuǎn)移等方法關(guān)閉創(chuàng)面，期間不可出院，禁止下地負(fù)重，只能在床上活動(dòng)。依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)判療效[5]。治愈：機(jī)體全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)，創(chuàng)面局部腫脹消退，疼痛不明顯，竇道、創(chuàng)面愈合，肢體功能基本正常；X 線片檢查示無(wú)死腔、死骨存在。有效：機(jī)體全身癥狀有所好轉(zhuǎn)，局部腫脹有所減輕，疼痛較前有所減輕，竇道愈合良好，肢體功能得到大部分的恢復(fù)；X 線片示無(wú)明顯的死腔、死骨存在。無(wú)效：機(jī)體全身癥狀未見(jiàn)改善，局部腫脹未見(jiàn)消退，疼痛未減輕；X 線片示病灶范圍未見(jiàn)縮小或繼續(xù)擴(kuò)大，死骨、死腔仍然存在?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t法；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效及菌種培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較 兩組患者術(shù)后均無(wú)全身不良反應(yīng)，肝腎功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。骨水泥組細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著短于VSD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪期結(jié)束時(shí)，骨水泥組總有效率明顯高于VSD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效、菌種培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、菌種的比較

2.2 兩組患者病原菌類(lèi)型分析 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示兩組患者病原菌類(lèi)型的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者感染指標(biāo)與復(fù)發(fā)情況比較 術(shù)后1 個(gè)月兩組患者復(fù)查CRP、ESR 水平均顯著低于術(shù)前，骨水泥組CRP、ESR 水平均顯著低于VSD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。治療后隨訪1 年，VSD 組復(fù)發(fā)率為26.27%（4/15），骨水泥組復(fù)發(fā)率為6.25%（1/16），骨水泥組復(fù)發(fā)率明顯低于VSD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.71，P=0.030）。

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月CRP、ESR 水平比較

2.4 典型病例 女，47 歲。2022 年1 月因爬山從高處不慎掉落致左脛腓骨骨折，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左脛腓骨骨折切開(kāi)復(fù)位、鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后創(chuàng)面不愈合、滲液、流膿，取分泌物送細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)菌為金黃色葡萄球菌。3 月再次行左脛腓骨骨折清創(chuàng)+內(nèi)固定取出+外固定架固定術(shù)，傷口未愈，持續(xù)滲出膿性液體，取分泌物送細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)菌為銅綠假單胞菌。同年5 月轉(zhuǎn)入本院行脛腓骨骨折術(shù)后感染擴(kuò)創(chuàng)術(shù)+左脛骨病灶刮除+載萬(wàn)古霉素骨水泥植入術(shù)。1 個(gè)月后隨訪，傷口外觀良好，骨折愈合，感染未復(fù)發(fā)；取出骨水泥后予縫合手術(shù)切口。2 周后順利拆線，皮膚愈合，未見(jiàn)滲液，流膿。隨訪1 年，皮膚愈合良好，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)征象，X線片可見(jiàn)骨折線模糊。

3 討論

慢性創(chuàng)傷性骨髓炎是一種由手術(shù)后細(xì)菌感染引起的炎癥性疾病，主要累及骨組織（包括骨髓、骨皮質(zhì)或骨膜）。該疾病的特點(diǎn)是在病灶周?chē)纬啥嗵堑鞍讖?fù)合物，并生成生物膜以保護(hù)內(nèi)部的細(xì)菌[6-7]。對(duì)于重癥患者，其生命常常處于危險(xiǎn)之中，甚至需要考慮截肢。為消除病灶周?chē)鷿摲募?xì)菌，通常需要在病灶局部維持高濃度敏感抗生素的持續(xù)有效作用。近年來(lái)載抗生素骨水泥（如磷酸鈣骨水泥）被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛用于治療各種創(chuàng)面感染及難以控制的骨髓炎[8-10]。術(shù)中制備的骨水泥塊表面含有微孔，可逐漸釋放藥物，其可塑性可增加與患肢的接觸面積，填塞細(xì)小的腔隙。骨水泥硬化后具有較高的抗壓強(qiáng)度，具有較強(qiáng)誘導(dǎo)骨形成的能力，是理想的藥物載體[11]。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素常與骨水泥搭配使用，展示良好的抗感染效果[12]。

慢性創(chuàng)傷性骨髓炎的治療過(guò)程中需全身抗生素靜脈滴注，用以控制全身炎癥反應(yīng)；但根據(jù)慢性骨髓炎的特性，靜脈滴注的抗生素可能無(wú)法對(duì)局部的感染病變區(qū)域產(chǎn)生作用。本研究中，兩組患者術(shù)后1 個(gè)月CRP、ESR 等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。骨水泥組在治療總有效率、細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間上明顯優(yōu)于VSD組。原因可能是載萬(wàn)古霉素骨水泥進(jìn)入骨髓炎局部病變區(qū)域，局部高濃度萬(wàn)古霉素殺死并抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，使炎癥得到控制，和既往的研究結(jié)果相仿[13-14]。Masquelet 等[15]首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)骨水泥覆蓋創(chuàng)面后可產(chǎn)生誘導(dǎo)膜（induced membrane，IM），后者能夠釋放出相關(guān)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（trans-forming growth factorβ1，TGF-β1），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，有助于創(chuàng)面的修復(fù)及愈合。IM 具有生物學(xué)活性，其釋放的因子不光可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合，還具有促進(jìn)血管生成和潛在的成骨特性[16-19]。對(duì)于慢性創(chuàng)傷性骨髓炎患者來(lái)說(shuō)，病灶區(qū)域的軟組織血供或骨組織血供都是不佳的，因此載萬(wàn)古霉素骨水泥不光可以局部高濃度抗感染，還可以通過(guò)IM 促進(jìn)病灶的修復(fù)，改善患處血供。另一方面，VSD 的持續(xù)吸引可以持續(xù)對(duì)病灶進(jìn)行沖洗吸引，但無(wú)法消滅細(xì)菌，往往容易復(fù)發(fā)，這與本研究結(jié)果一致。因此可以認(rèn)為，兩種治療方法最大的差異就在于骨水泥可以持續(xù)在病變區(qū)域釋放高濃度萬(wàn)古霉素殺死并抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，而VSD 卻無(wú)法做到。

使用載萬(wàn)古霉素骨水泥治療慢性創(chuàng)傷性骨髓炎術(shù)中有些細(xì)節(jié)需要臨床醫(yī)生注意：（1）徹底清創(chuàng)是治療慢性創(chuàng)傷性骨髓炎手術(shù)能否成功的關(guān)鍵。（2）骨水泥填充部位不應(yīng)有活動(dòng)性出血，因?yàn)槌掷m(xù)性滲血會(huì)影響骨水泥硬化的強(qiáng)度。清創(chuàng)后應(yīng)徹底止血。（3）清創(chuàng)后在病灶腔內(nèi)應(yīng)盡可能多地填充骨水泥，不留下細(xì)小的腔隙，以防細(xì)菌在微小腔隙內(nèi)繼續(xù)繁衍。（4）對(duì)于較大的骨缺損，如果載萬(wàn)古霉素骨水泥用量較大或病變區(qū)域出血或滲出過(guò)量液體，應(yīng)同時(shí)安裝VSD，盡可能吸出滲液，負(fù)壓可以使骨水泥與肢體更加貼合。（5）慢性骨髓炎的致病菌常為混合菌，但金黃色葡萄球菌仍是主要的病原體，此外革蘭陰性桿菌也占很大比例。萬(wàn)古霉素主要適用于耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染，日常換藥過(guò)程中，用對(duì)革蘭陰性菌敏感的慶大霉素注射液浸濕紗布，覆蓋創(chuàng)面，可產(chǎn)生更廣的抗菌作用[12]。

綜上所述，載萬(wàn)古霉素骨水泥通過(guò)骨水泥覆蓋創(chuàng)面產(chǎn)生IM，實(shí)現(xiàn)了局部抗感染與骨組織重建的雙重治療目的[20]。與單純VSD 治療相比，載萬(wàn)古霉素骨水泥治療可以同時(shí)完成慢性創(chuàng)傷性骨髓炎的局部抗生素治療和誘導(dǎo)骨再生重建，值得臨床推廣。當(dāng)然，本研究存在病例較少、隨訪時(shí)間較短等問(wèn)題。慢性創(chuàng)傷性骨髓炎即便進(jìn)行了徹底清創(chuàng)，治療多年后仍存在復(fù)發(fā)的可能性，這些偏倚的存在可能會(huì)導(dǎo)致載萬(wàn)古霉素骨水泥的治療效果被高估，需增大樣本，進(jìn)行長(zhǎng)期、多中心隨訪。