曹璐璐 毛丹丹 林軍 趙健 徐海苗

惡性色素性神經(jīng)鞘腫瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor，MMNST），原稱色素性神經(jīng)鞘瘤（melanotic schwannoma，MS），是一種罕見的起源于神經(jīng)嵴的腫瘤，由施萬(wàn)細(xì)胞組成，含有數(shù)量不等的黑色素小體，其發(fā)病率僅占神經(jīng)鞘瘤的1%[1]。MMNST 最常見于中線位置的脊神經(jīng)和自主神經(jīng)，平均發(fā)病年齡40 歲，男女性無(wú)明顯差異；在形態(tài)學(xué)上與神經(jīng)鞘瘤和其他富含色素的腫瘤特征重疊，但生物學(xué)行為具有更強(qiáng)的侵襲性，可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。由于臨床罕見，目前關(guān)于MMNST 的治療方案并不成熟，因此正確識(shí)別MMNST 尤為關(guān)鍵。本文報(bào)道4例確診為MMNST 的患者，分析其臨床病理學(xué)特征，探討和鑒別診斷特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，為臨床診斷及治療提供參考。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫審2024 研第013 號(hào)）。

例1女，50 歲，2009 年8 月17 日因“左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌”在外院行左乳改良根治切除術(shù)，術(shù)后予紫杉醇+5-氟尿嘧啶+表柔比星方案化療2 個(gè)周期，后改紫杉醇+5-氟尿嘧啶+吡柔比星方案化療4 個(gè)周期；化療結(jié)束后予以他莫昔芬片口服至今，定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。2014 年5 月初感左側(cè)腰部酸脹不適，5 月9 日門診，胸部CT 檢查示部分肋骨及椎體密度欠均，T7～8椎體及附件骨質(zhì)破壞伴軟組織腫瘤形成，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移可能大。6 月6 日在外院行正電子發(fā)射計(jì)算斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT檢查示T7～8椎體及其附件（胸髓受累）氟代脫氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝增高，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移可能性大。其他部位（包括腦）PET-CT 未見FDG 代謝異常增高灶。6 月18 日患者于衢州市人民醫(yī)院全麻下行T7～8腫瘤切除+黃韌帶切除+神經(jīng)松解+椎管減壓+T7椎體成形術(shù)+內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后病理檢查見腫瘤細(xì)胞呈片巢狀分布，其間見纖維組織增生伴玻璃樣變，腫瘤細(xì)胞間可見數(shù)量不等的色素沉著，細(xì)胞呈圓形或短梭形，染色質(zhì)豐富，核仁可見，小區(qū)見砂粒體。免疫組化示腫瘤細(xì)胞角蛋白單克隆抗體克隆AE1/AE3陰性，黑色素瘤相關(guān)抗原克隆HMB45、可溶性蛋白100（soluble protein-100，S-100）、波形蛋白（Vimentin）均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)為3%，性別決定取Y 框蛋白10基因（Sry-related high-mobility-group box 10，SOX-10）少量陽(yáng)性。術(shù)后患者未接受任何輔助治療。術(shù)后36 個(gè)月隨訪體檢及影像學(xué)檢查均未見腫瘤持續(xù)或復(fù)發(fā)。

例2女，72 歲，2007 年因“右眼黑色素瘤”在外院行右側(cè)眼球摘除術(shù)。2020 年5 月自感右眼眶腫脹、伴流黃色、黑色分泌物。9 月21 日至衢州市人民醫(yī)院門診，眼眶MRI 檢查示右側(cè)眼眶內(nèi)假體前方腫塊，符合黑色素瘤信號(hào)表現(xiàn)。11 月16 日入院行右眼眶內(nèi)容物剜除+結(jié)膜囊成形+外眥成形+義眼臺(tái)取出術(shù)。術(shù)中見右眼眶黑色腫物，腫瘤累及外眥部皮膚及結(jié)膜，腫物黑色，完整切除腫物后送病理檢查。鏡下見腫瘤由圓形或橢圓形細(xì)胞與成片色素組成，多結(jié)節(jié)生長(zhǎng)，其間可見散在分布的玻璃樣變纖維組織，胞質(zhì)豐富，核膜清晰，可見核仁，未見核分裂象。術(shù)后隨訪24 個(gè)月未見異常。

例3男，57 歲，2021 年8 月1 日因“胸椎管內(nèi)占位”于衢州市人民醫(yī)院就診，胸椎MRI 平掃示T8椎體平面椎管內(nèi)條片狀異常信號(hào)，局部脊髓受壓變形，考慮鈣化灶、脊膜瘤可能，血腫待排；胸椎退行性改變；T11椎體結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)灶，考慮血管瘤可能。進(jìn)一步查螺旋CT 增強(qiáng)掃描示T8～9平面椎管內(nèi)偏左側(cè)結(jié)節(jié)狀高度影，考慮脊膜瘤伴鈣化可能。8 月3 日全麻下行T7～9水平椎板減壓+椎管內(nèi)占位摘除+脊髓神經(jīng)根粘連松解+內(nèi)固定術(shù)。手術(shù)中見T8～9平面椎管左側(cè)團(tuán)塊狀黑色組織擠壓硬膜囊，縱行切開硬膜囊長(zhǎng)約3.5 cm，見黑色腫塊約1.5 cm×1.2 cm，神經(jīng)纖維覆蓋瘤體表面，并與瘤體黏連。術(shù)后病理檢查見大量色素沉著，覆蓋腫瘤細(xì)胞。高倍鏡下見色素間散在分布的腫瘤細(xì)胞，形態(tài)為圓形、卵圓形或短梭形。腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢片樣分布，胞質(zhì)細(xì)膩，細(xì)胞核呈空泡樣，核膜清楚，部分核膜皺，不規(guī)則，可見小核仁，未見核分裂象。免疫組化檢查示腫瘤細(xì)胞黑色素瘤標(biāo)志物（melanoma marker A，Melan-A）、S-100、HMB45、Vimentin 均陽(yáng) 性，AE1/AE3 陰性，Ki-67 增殖指數(shù)為3%，SOX-10 少量陽(yáng)性。術(shù)后患者予多柔比星脂質(zhì)體+異環(huán)磷酰胺+安羅替尼方案化療5 個(gè)周期，化療期間病情得以控制。2022 年10 月14 日復(fù)查，腰椎MRI 增強(qiáng)掃描示下胸段脊膜多發(fā)小結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化灶，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤。患者無(wú)法耐受化療等藥物治療，只能給予姑息治療。后病情進(jìn)展，于2023 年4 月死亡。

例4女，48 歲，2022 年7 月23 日因“腰椎管內(nèi)占位”于衢州市人民醫(yī)院就診。入院后胸椎MRI 增強(qiáng)掃描示T8水平左側(cè)腰椎旁4.4 cm 腫塊，延伸至左側(cè)椎間孔內(nèi)，鄰近骨質(zhì)無(wú)破壞。后入院全麻下行T8腫瘤切除+椎管減壓+脊髓神經(jīng)根粘連松解+椎體成形術(shù)+內(nèi)固定術(shù)。腫瘤組織病理檢查見彌漫成片的色素沉著，其間見呈卵圓形或短梭形的腫瘤細(xì)胞，玻璃樣變纖維組織；細(xì)胞質(zhì)豐富，見小核仁，偶見核分裂象，小區(qū)見壞死。免疫組化檢查S-100、HMB45 均陽(yáng)性；Ⅳ型網(wǎng)狀蛋白特殊染色見豐富的網(wǎng)織蛋白網(wǎng)包繞單個(gè)腫瘤細(xì)胞。隨訪12 個(gè)月復(fù)查CT 未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

討論MMNST 是一種罕見的良性神經(jīng)鞘腫瘤，1931 年由Millar[3]首次報(bào)道。2020 年WHO 軟組織、骨腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類將其重新分類為侵襲性腫瘤[4]。MMNST 常累及脊神經(jīng)根、交感神經(jīng)鏈、顱內(nèi)神經(jīng)根，很少累及外周神經(jīng)和胃腸道。發(fā)病年齡20～45 歲，不同性別無(wú)明顯差異。MMNST 形態(tài)上多數(shù)邊界清晰或有包膜，切面呈黑色或棕褐色，且有不同程度的壞死及出血[5]。低倍鏡下可見數(shù)量不等的色素，掩蓋背景中的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞呈圓形、短梭形或上皮樣，束狀或巢狀分布，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核圓形或卵圓形，常有假包涵體，可見小核仁，核分裂象罕見。部分病例可見砂粒體，無(wú)明確臨床意義[6]。通常無(wú)Verocay 小體、微囊、厚壁血管等普通型神經(jīng)鞘腫瘤常見的組織學(xué)特征。MMNST 的免疫組化特點(diǎn)在不同病例報(bào)道中不盡相同，但多數(shù)病例表達(dá)S-100，HMB-45 等色素細(xì)胞標(biāo)志物。網(wǎng)狀蛋白特殊染色在區(qū)分MMNST 和黑色素瘤方面具有重要作用，MMNST 中單個(gè)腫瘤細(xì)胞被網(wǎng)狀蛋白纖維包繞，而在黑色素瘤中巢狀或成片的腫瘤細(xì)胞被網(wǎng)織蛋白纖維包繞[7]。本文報(bào)道的4 例患者鏡下均可見數(shù)量不等的色素，同時(shí)不同程度表達(dá)S-100、HMB-45 及Melan-A。

目前MMNST 發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為的研究不充分，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。完整切除腫塊是治療MMNST 的主要手段，但對(duì)于術(shù)后仍有腫瘤殘留的病例，需行輔助治療，如放療和化療，可以降低24 個(gè)月隨訪期間的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[8]。盡管原發(fā)灶已經(jīng)切除多年，患者仍面臨局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[9]，因此，長(zhǎng)期隨訪至關(guān)重要。本文4 例患者均接受手術(shù)切除治療，其中例2 和例3 在術(shù)后13 年和14 個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)。例1、例2、例4 術(shù)后分別隨訪3、2、1 年，未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

近半數(shù)MMNST 患者可伴有家族性常染色體顯性遺傳，即Carney 綜合征（Carney complex，CNC）[10]。該綜合征的特點(diǎn)包括內(nèi)分泌功能亢進(jìn)、斑塊狀皮膚色素沉著以及心臟黏液瘤。目前的研究認(rèn)為，CNC 與17 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂基因cAMP 依賴性蛋白激酶A α 調(diào)節(jié)亞基（recombinant human cAMP-dependent protein kinase regulatory type I-alpha，PRKAR1A）有關(guān)[11]，提示MMNST 的發(fā)病與PRKAR1A基因存在一定相關(guān)性。早先研究認(rèn)為，惡性黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制可能與鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog，NRAS）或Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的基因突變，以及產(chǎn)生于藍(lán)痣的黑色素瘤的G 蛋白亞基αq（G-protein subunit alpha q，GNAQ）基 因或G 蛋白亞基α11（G-protein subunit alpha 11，GNA11）的突變有關(guān)。伴有CNC 的MMNST 常見于更年輕患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)與CNC 相關(guān)的病例比散發(fā)病例更容易出現(xiàn)砂粒體及鈣化[12]。本文報(bào)道的4 例病例，其中例3 鏡下可見砂粒體，但4 例均無(wú)CNC 相關(guān)臨床特征，且分子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)PRKAR1A 及其他同源重組修復(fù)基因胚系致病突變。

綜上所述，MMNST 是一類罕見的侵襲性施萬(wàn)細(xì)胞腫瘤，存在著復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此正確診斷意義重大。形態(tài)上需要與神經(jīng)鞘瘤、黑色素瘤鑒別，仔細(xì)觀察尋找關(guān)鍵的組織學(xué)診斷要點(diǎn)，免疫組化和分子遺傳學(xué)檢查有助于其診斷和鑒別。MMNST完整手術(shù)切除且無(wú)腫瘤殘留是首選治療方案，同時(shí)需要對(duì)所有的MMNST患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。