王永梅，彭凱婷，王琪，王桂鳳，王春河

（中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203）

2020年，國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)對(duì)疼痛的定義為“疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷”[1]。它極大地影響著人們的生活質(zhì)量。按照病因，疼痛可分為由組織損傷引起的痛覺(jué)性疼痛、神經(jīng)損傷引發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)敏感引起的神經(jīng)痙攣性疼痛[2]。按照其持續(xù)時(shí)間，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛主要由組織損傷引起，其作用在于向機(jī)體發(fā)出危險(xiǎn)信號(hào)。慢性疼痛往往是一種疾病，主要由感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的病變引起[2]。在慢性疼痛中，中樞和外周神經(jīng)都被敏化，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疼痛的反應(yīng)被放大。

疼痛是一種常見(jiàn)的疾病，其中患者人數(shù)最多的是慢性疼痛。根據(jù)最新發(fā)布的《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展報(bào)告（2020）》，我國(guó)慢性疼痛患者已超3億，且每年以1000萬(wàn)至2000萬(wàn)人的速度快速增長(zhǎng)[3]。臨床數(shù)據(jù)顯示，接近20%的慢性疼痛患者6個(gè)月內(nèi)因疼痛治療產(chǎn)生的個(gè)體費(fèi)用超過(guò)5000元[3]。慢性疼痛極大地增大了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者的生活質(zhì)量。

目前臨床上用于治療慢性疼痛的藥物種類繁多，主要是阿片類、非甾體類小分子藥物。阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果顯著，但由于其具有便秘、呼吸抑制和易成癮性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，限制了它們的臨床應(yīng)用[4]。非甾體抗炎藥也有對(duì)胃腸道造成損傷、升高血壓和增加心力衰竭等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[5]?；谶@些藥物的種種弊端，開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物具有迫切的臨床需求。在過(guò)去的10年中，隨著抗體技術(shù)的發(fā)展，抗體藥物在治療慢性疼痛方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，獲得越來(lái)越多研究者和藥物開發(fā)公司的關(guān)注。

目前治療疼痛的抗體藥物主要研發(fā)機(jī)制包括阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、降低神經(jīng)敏化、減少神經(jīng)炎癥，靶點(diǎn)包含神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosin receptor kinase A，TrkA）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、降鈣素基因相關(guān)肽受體（calcitonin gene related peptide receptor，CGRPR）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38（pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide 38，PACAP38）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體1（pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide type 1 receptor，PAC1R）等。

1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體原肌球蛋白受體激酶A

1.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體在疼痛機(jī)制中的相關(guān)作用

NGF屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，對(duì)胚胎發(fā)育過(guò)程神經(jīng)元的存活起著重要作用[6]。在成年人體及動(dòng)物中，NGF主要在損傷、炎癥等情況下調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，敏化痛覺(jué)感受器[7]。NGF水平在各種急性和慢性疼痛狀態(tài)下升高，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎和退行性椎間盤疾病等[8]。作為外周疼痛介質(zhì)，它主要通過(guò)以下3種方式參與多種炎癥和神經(jīng)病理性疼痛：1）通過(guò)與位于痛覺(jué)感受器表面的特異性高親和力NGF受體——TrkA結(jié)合[9]，激活下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信號(hào)通路，降低神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢婚撝?，提高神?jīng)元興奮性，敏化痛覺(jué)[10]。2）通過(guò)上調(diào)傳入神經(jīng)元上的離子通道和受體，如瞬時(shí)受體電位香草酸1型受體（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）、緩激肽受體和電壓門控鈉通道等[11]，使痛覺(jué)神經(jīng)元對(duì)疼痛刺激敏感[12]。3）增加疼痛介質(zhì)的釋放，如 P 物質(zhì)、組胺、緩激肽等，從而增強(qiáng)疼痛反應(yīng)[13]。

當(dāng)NGF抗體阻斷NGF與TrkA受體的結(jié)合時(shí)，能有效阻斷由肌肉、皮膚和器官組織產(chǎn)生的疼痛信號(hào)，抑制這些信號(hào)向脊髓和大腦的傳導(dǎo)。這種機(jī)制可以減輕神經(jīng)細(xì)胞的敏感性，并起到鎮(zhèn)痛的作用[14]。與阿片類鎮(zhèn)痛藥相比，靶向NGF的藥物沒(méi)有成癮性，且在多項(xiàng)針對(duì)不同類型疼痛的臨床研究中，以NGF為靶點(diǎn)的多種藥物已經(jīng)被證實(shí)可有效緩解疼痛[15-16]。

1.2 靶向神經(jīng)生長(zhǎng)因子的抗體臨床進(jìn)展

NGF作為治療疼痛的靶點(diǎn)的巨大價(jià)值已得到業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可。鑒于NGF抑制劑市場(chǎng)的巨大商業(yè)前景，國(guó)內(nèi)外許多制藥企業(yè)已積極開展相關(guān)藥物的研發(fā)，目前有9款NGF抗體藥物（8款單克隆抗體、1款雙特異性抗體）處于臨床試驗(yàn)階段，如表1所示。迄今為止一共有3款抗體進(jìn)入過(guò)Ⅲ期臨床，分別是tanezumab（禮來(lái)和輝瑞共同研發(fā)）、fasinumab（再生元和梯瓦共同開發(fā)）和fulranumab（安進(jìn)和強(qiáng)生共同開發(fā)），但fulranumab目前已停止開發(fā)。

表1 應(yīng)用于疼痛領(lǐng)域的靶向NGF的抗體研究進(jìn)展Table 1 Advances in antibodies targeting NGF for pain treatment

由禮來(lái)和輝瑞公司共同研發(fā)的tanezumab是全球首款靶向NGF的單克隆抗體。作為疼痛領(lǐng)域藥物開發(fā)的領(lǐng)先者，禮來(lái)公司最早于2006年開展適應(yīng)證為中度至重度膝關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)tanezumab具有良好的改善關(guān)節(jié)疼痛的效果[15]；并且長(zhǎng)期重復(fù)給藥時(shí)不良反應(yīng)低[17]。但在2009年開展的治療骨關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)受試者出現(xiàn)骨壞死和全關(guān)節(jié)置換的安全問(wèn)題[18]，2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 暫停了NGF抗體除治療癌痛以外的所有臨床試驗(yàn)[18]。隨后，美國(guó)FDA 關(guān)節(jié)炎咨詢委員會(huì)審查了tanezumab 骨關(guān)節(jié)炎的臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行深入分析，但未能明確證明使用tanezumab會(huì)增加骨壞死風(fēng)險(xiǎn)[19]。2015年，F(xiàn)DA允許禮來(lái)公司恢復(fù)tanezumab的臨床試驗(yàn)。但在tanezumab與非甾體類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用時(shí)，有明確數(shù)據(jù)證明其會(huì)顯著增加快速進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)炎（rapidly progressive osteoarthritis，RPOA）的風(fēng)險(xiǎn)[14,20-21]。

在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，tanezumab開發(fā)人員采用了降低治療劑量、實(shí)施嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)緩解策略（對(duì)潛在志愿者進(jìn)行嚴(yán)格的入組前放射學(xué)評(píng)估，排除已有肩、髖或膝關(guān)節(jié)異常的志愿者[22]）、調(diào)整給藥方式（由靜脈注射改成皮下注射）等改良策略。在適應(yīng)證為髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的臨床試驗(yàn)中，tanezumab在開始治療后第4周會(huì)緩解髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛，改善膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的功能，這種效果可持續(xù)到第16或24周[23-25]。但高劑量組比低劑量組更頻繁地發(fā)生 RPOA和異常外周感覺(jué)（abnormal peripheral sensation，APS）的不良反應(yīng)[23]。

在另一項(xiàng)適應(yīng)證為慢性腰痛的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，10 mg的tanezumab能明顯改善難以治療的慢性腰背痛患者的疼痛和腰背功能[26]；在第16周時(shí)10 mg的tanezumab鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床上常用的阿片藥物曲馬多[27]。在一項(xiàng)比較tanezumab與非甾體抗炎藥萘普生、塞來(lái)昔布或雙氯芬酸的鎮(zhèn)痛效果的臨床試驗(yàn)中，皮下注射5 mg的tanezumab在16周時(shí)改善髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)炎疼痛的效果優(yōu)于非甾體抗炎藥，但也伴隨著更高的RPOA風(fēng)險(xiǎn)[28]，復(fù)合關(guān)節(jié)安全事件發(fā)生率分別是7.15%和1.48%（tanezumab組vs. 非甾體抗炎藥組）[29]。

綜合平衡安全性和有效性，禮來(lái)醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)部門將治療組中tanezumab的最大劑量限制在5 mg，并禁止在治療組中同時(shí)使用非甾體類抗炎藥。根據(jù)已有的臨床數(shù)據(jù)再次進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，與非甾體抗炎藥和阿片類藥物組相比，低劑量的tanezumab組（5 mg）的RPOA和APS的發(fā)生率偏高[30]。總的來(lái)說(shuō)，NGF抗體在臨床試驗(yàn)中顯示了優(yōu)于非甾體鎮(zhèn)痛藥的卓越鎮(zhèn)痛效果，但同時(shí)也伴隨著RPOA和APS發(fā)生率增高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在適應(yīng)證為骨關(guān)節(jié)炎疼痛時(shí)，仍需要更多的研究來(lái)確定最佳劑量，并結(jié)合放射性診療手段確定最佳受試者，來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。RPOA和APS是此類臨床試驗(yàn)最受關(guān)注的不良反應(yīng)。

梯瓦與再生元共同研發(fā)的fasinumab單抗，近期完成了治療中度至重度慢性腰痛Ⅱ/Ⅲ期雙盲試驗(yàn)，其受試群體選擇為對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和阿片類藥物不耐受或者疼痛緩解不足的患者。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每4周或每8周注射9 mg的fasinumab能夠有效改善慢性腰背痛患者的疼痛與腰背功能[31]。在不良事件發(fā)生率方面，fasinumab組和安慰劑組相似（分別為65.6%和67.1%）[31]；但fasinumab組RPOA發(fā)生率很高（共17例，16例在fasinumab組）[32]。這說(shuō)明雖然NGF單抗在鎮(zhèn)痛方面具有優(yōu)越性，但也需要對(duì)伴有或不伴有外周骨關(guān)節(jié)炎的慢性腰痛患者進(jìn)行進(jìn)一步鑒別研究，以確定其最佳獲益者。

強(qiáng)生公司的fulranumab在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中能夠長(zhǎng)效持續(xù)性改善中度至重度骨關(guān)節(jié)炎疼痛，但同樣存在RPOA的風(fēng)險(xiǎn)[33]。在一項(xiàng)針對(duì)髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，強(qiáng)生過(guò)早地終止了fulranumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[34]，目前已不再開發(fā)。

達(dá)石藥業(yè)開發(fā)的DS002是國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向NGF的單克隆抗體，在大鼠體內(nèi)已經(jīng)證明DS002對(duì)外周神經(jīng)性病變導(dǎo)致的疼痛具有良好的緩解效果[35]。2022年4月已完成Ⅰ期臨床的研究，在皮下給藥后長(zhǎng)達(dá)120 d的觀察期內(nèi)，未發(fā)生任何嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，總體安全性良好。目前正在展開Ⅱ期臨床研究。適應(yīng)證為骨轉(zhuǎn)移癌癥疼痛和化療藥引起的疼痛[36]，其治療潛力未來(lái)可期。

在靶向NGF 的雙特異性抗體藥物開發(fā)方面，阿斯利康公司研發(fā)的NGF + 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的雙特異性抗體MEDI-7352，其臨床試驗(yàn)適應(yīng)證為膝關(guān)節(jié)炎、糖尿病和慢性疼痛，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02508155和NCT04675034）。但目前尚未有臨床數(shù)據(jù)披露，期待其臨床表現(xiàn)。

盡管存在關(guān)節(jié)炎和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，以NGF為靶點(diǎn)的藥物在疼痛治療方面依然顯示出巨大的應(yīng)用潛力，值得進(jìn)一步開發(fā)。當(dāng)前，如何降低和控制RPOA和APS等不良反應(yīng)已成為各藥企亟待解決的問(wèn)題。關(guān)于RPOA發(fā)生的機(jī)制尚不清晰，需要從分子和細(xì)胞水平深入探究這類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，以期優(yōu)化藥物的安全性。

1.3 靶向原肌球蛋白受體激酶A的抗體臨床進(jìn)展

TrkA 是NGF的2種受體之一，另一種NGF受體是低親和力的 p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）[12]，p75NTR 調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡、軸突生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖和突觸可塑性[37]。

TrkA通過(guò)與作為疼痛介質(zhì)的NGF的結(jié)合誘導(dǎo)寡聚化，啟動(dòng)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而導(dǎo)致疼痛傳遞。此外，TrkA 感覺(jué)神經(jīng)還參與器官和組織再生[38]。迄今為止，開發(fā)靶向TrkA的單克隆抗體藥物失敗率較高、進(jìn)展較慢。首款靶向TrkA的抗體藥物候選分子是由Glenmark公司開發(fā)的GBR900，于2014年進(jìn)入Ⅰ期臨床（No. NCT02235727），但后續(xù)沒(méi)有更新，且該分子已經(jīng)不在該公司的管線中。RottaPharma公司開發(fā)的CRB0089曾經(jīng)出現(xiàn)在公司2019年的臨床前管線中，但現(xiàn)在已被放棄。國(guó)內(nèi)首位進(jìn)行TrkA抗體開發(fā)的是熙源安健醫(yī)藥公司，其TrkA抗體BR01T已在美國(guó)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證為慢性腰痛，現(xiàn)已完成首次給藥[39]。針對(duì)NGF和TrkA的抗體開發(fā)在疼痛治療方面具有重要意義，相關(guān)抗體的開發(fā)特點(diǎn)見(jiàn)表2。

表2 分別靶向NGF和TrkA 2個(gè)靶點(diǎn)的抗體比較分析Table 2 Comparison of antibodies targeting NGF and TrkA

2 降鈣素基因相關(guān)肽及降鈣素基因相關(guān)肽受體

2.1 降鈣素基因相關(guān)肽及其受體在疼痛機(jī)制中的相關(guān)作用

CGRP是三叉神經(jīng)被激活后由血管周圍神經(jīng)纖維釋放的血管舒張神經(jīng)肽，分為α和β 2種亞型[41]。α-CGRP分布廣于β-CGRP，主要在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中發(fā)揮主要功能的是α亞型[42]。CGRP受體由3種獨(dú)立的蛋白質(zhì)組成：G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein couped receptor，GPCR）、降鈣素受體樣受體（calcitonin receptor-like receptor，CLR）和受體活化修飾蛋白1（receptor activity modifying protein 1，RAMP1）[1]。當(dāng)CGRP與其受體結(jié)合后，會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）表達(dá)水平，激活MAPK和 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）的表達(dá)，從而在血管內(nèi)皮細(xì)胞、三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中引發(fā)不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與疼痛的傳導(dǎo)[43]。

CGRP在偏頭痛的病理機(jī)制中起關(guān)鍵作用[41]。研究發(fā)現(xiàn)，由人體三叉神經(jīng)節(jié)上的C-纖維釋放的CGRP，激活衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和三叉神經(jīng) Aδ 纖維上的 CGRP 受體，會(huì)導(dǎo)致三叉神經(jīng)Aδ纖維的敏感化，放大外周和中樞信號(hào)傳導(dǎo)，參與疼痛的感知[44]。此外，CGRP 在三叉神經(jīng)末梢釋放，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張、水腫和硬膜肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，繼而激活感覺(jué)神經(jīng)，進(jìn)行疼痛信號(hào)傳導(dǎo)[45]。在患者偏頭痛發(fā)作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，并與頭痛嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[46]。

2.2 靶向降鈣素基因相關(guān)肽及其受體的抗體臨床進(jìn)展

目前已上市的靶向CGRP或CGRPR的藥物主要是小分子拮抗劑和單克隆抗體。已上市的藥物有3種口服小分子藥物（rimegepant、 ubrogepant、atogepant），1種鼻內(nèi)噴劑vazegepant和4種單抗[44]。小分子藥物均為CGRP受體拮抗劑。單抗藥物中，3種單抗靶向 CGRP（galcanezumab、fremanezumab 和 eptinezumab）；1種單抗靶向CGRPR（erenumab）[44]。這些藥物均能顯著減少三叉神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)周圍釋放的過(guò)量 CGRP[47]，起到良好的鎮(zhèn)痛效果。

靶向CGRP及其受體的抗體類鎮(zhèn)痛藥的適應(yīng)證多為偏頭痛。禮來(lái)的galcanezumab（商品名Emgality，恩瑞迪）采用每月皮下注射2次的方式，每次120 mg。在偏頭痛臨床試驗(yàn)中，Galcanezumab組患者每月偏頭痛天數(shù)從13.4 d平均減少了4.1 d，安慰劑組從13 d平均減少了1 d，安全性和耐受性良好[48]。Teva和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的fremanezumab（商品名Ajovy，阿若維）適用于成人偏頭痛的預(yù)防治療，其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在低給藥頻次下（每季度或每月給藥1次），F(xiàn)remanezumab對(duì)發(fā)作性偏頭痛（每月發(fā)作頻率為6 ～ 14 d）和慢性偏頭痛（每月發(fā)作頻率≥15 d）患者都表現(xiàn)出持久的預(yù)防效果，且耐受性良好[49-50]，并減少了合并抑郁癥患者偏頭痛的發(fā)生[51]。在對(duì)慢性偏頭痛患者重復(fù)給藥的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Eptinezumab可以持續(xù)減少患者的偏頭痛發(fā)作頻率，并改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，其長(zhǎng)期使用安全性良好，免疫原性較低[52]。諾華和安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的erenumab（商品名Aimovig，艾莫維）采用皮下注射方式，初始使用劑量為70 mg，后可增加至140 mg[53-55]，鎮(zhèn)痛效果顯著，能改善偏頭痛患者的整體認(rèn)知能力和生活質(zhì)量[56]。

國(guó)內(nèi)進(jìn)行靶向CGRP的抗體藥物開發(fā)的公司有君實(shí)生物，其單抗JS-010目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)[57]。綜上，用于治療疼痛的靶向CGRP的抗體藥物進(jìn)展匯總見(jiàn)表3。

表3 應(yīng)用于疼痛領(lǐng)域的靶向CGRP和CGRPR的抗體研究進(jìn)展Table 3 Advances in antibodies targeting CGRP and CGRPR for pain treatment

3 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38及垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體1

3.1 PACAP 38及PAC1R在疼痛機(jī)制中的相關(guān)作用

PACAP是由ADCYAP1基因編碼的神經(jīng)激活肽類物質(zhì)，屬于血管活性腸多肽-胰高血糖素-生長(zhǎng)激素釋放因子-促胰液素超家族[58]。其有2種主要的表達(dá)形式：含有38個(gè)氨基酸的PACAP38和含有27個(gè)氨基酸的PACAP27。 PACAP38 的分布比PACAP27更廣，是PACAP 的主要生物活性形式，在哺乳動(dòng)物組織中占PACAP 形式的90%[59]。已發(fā)現(xiàn)的PACAP38的受體有3個(gè)，分別是PAC1R、血管活性腸多肽受體1（vasoactive intestinal peptide receptor type 1，VPAC1）、VPAC2，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族[60]。PACAP38與PAC1R結(jié)合后會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，從而進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。PACAP38和PACAP 受體都表達(dá)在偏頭痛病理生理學(xué)的關(guān)鍵區(qū)域，如三叉神經(jīng)節(jié)、三叉頸復(fù)合體和硬腦膜、蝶腭神經(jīng)節(jié)等[61]。

與CGRP相似，PACAP也是一種血管擴(kuò)張劑，由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)受到刺激后在三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)末梢釋放，能導(dǎo)致硬腦膜中的血管擴(kuò)張并刺激血管中的痛覺(jué)感受器[61]。越來(lái)越多的研究證明，PACAP在偏頭痛的病理機(jī)制中有重要作用。偏頭痛患者發(fā)作期間血漿中PACAP 水平升高[62]。在早期的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員對(duì)健康志愿者和12名偏頭痛患者進(jìn)行了注射PACAP38的處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有健康志愿者和11名偏頭痛患者均出現(xiàn)了頭痛癥狀[63]。當(dāng)受試者接受舒馬普坦治療時(shí)，頸外靜脈的PACAP水平隨著偏頭痛的改善而降低[64]。一項(xiàng)用核磁共振成像技術(shù)的血管造影研究顯示，PACAP38誘發(fā)的偏頭痛與顱外動(dòng)脈持續(xù)擴(kuò)張有關(guān)[65]。

除了持續(xù)的血管舒張外，PACAP38引起肥大細(xì)胞脫顆粒也被認(rèn)為是PACAP38引起偏頭痛的機(jī)制之一[66]。肥大細(xì)胞將可溶性介質(zhì)例如組胺、TNF-α和類胰蛋白酶釋放到機(jī)體中，導(dǎo)致促炎環(huán)境和超敏反應(yīng)[59]。

PACAP誘發(fā)偏頭痛的確切機(jī)制尚不清楚，但就目前的試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明PACAP在原發(fā)性頭痛的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可以作為偏頭痛治療的潛在靶標(biāo)。PACAP38途徑似乎與CGRP途徑不同[67]。因此，對(duì)于那些對(duì)CGRP拮抗劑無(wú)法產(chǎn)生反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，這可能是一種新型的治療選擇。

3.2 靶向垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38的抗體臨床進(jìn)展

針對(duì)PACAP38目前有2家公司研發(fā)的藥物進(jìn)入到了Ⅱ期臨床，分別是Lundbeck公司的Lu-AG09222和禮來(lái)公司的LY-3451838。Lu-AG09222是靶向PACAP38/27 的單克隆抗體，通過(guò)與PACAP38上的一個(gè)表位結(jié)合并阻斷其與受體結(jié)合，完全拮抗PACAP38對(duì)PAC1R、VPAC1 和VPAC2 的激活[68]。一項(xiàng)干預(yù)性、雙盲試驗(yàn)表明，Lu-AG09222可以抑制PACAP38誘導(dǎo)的血管舒張和心率增加，并減少伴隨的頭痛[69]。近期，Lundbeck宣布了Lu-AG09222在偏頭痛預(yù)防方面II期概念驗(yàn)證結(jié)果，與安慰劑組相比，Lu-AG09222組在第1至第4周每月偏頭痛天數(shù)顯著減少[70]。LY-3451838是針對(duì)PACAP38的單克隆抗體，目前正在開展針對(duì)難治性偏頭痛隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究（NCT04498910），目前尚未有公布的臨床數(shù)據(jù)。

3.3 靶向垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體1的抗體臨床進(jìn)展

VPAC1 和 VPAC2 對(duì) PACAP 和血管活性腸多肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）的親和力相同，但 PAC1R對(duì) PACAP27和PACAP38 的親和力高于對(duì)VIP 的100 倍[58]。因此有研究人員認(rèn)為，偏頭痛可能通過(guò)激活 PAC1受體而發(fā)生，使其成為藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。目前推進(jìn)的最快的是安進(jìn)公司開發(fā)的AMG 301，一個(gè)靶向PAC1受體的單克隆抗體。但AMG 301的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，AMG 301在預(yù)防偏頭痛方面沒(méi)有益處[71]?？赡苁且?yàn)槌薖AC1R之外，PACAP38還作用于其他受體來(lái)誘導(dǎo)偏頭痛。目前有關(guān)PACAP38及其受體PAC1R的抗體藥物臨床進(jìn)展匯總見(jiàn)表4。

表4 應(yīng)用于疼痛領(lǐng)域的靶向PACAP38和其受體PAC1R的抗體研究進(jìn)展Table 4 Advances in antibodies targeting PACAP38 and PAC1R for pain treatment

4 結(jié)語(yǔ)與展望

抗體藥物在治療相關(guān)疼痛領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，得益于新型靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與疼痛機(jī)制的進(jìn)一步揭示。目前已有多款抗體藥物獲批上市，應(yīng)用于多種疼痛相關(guān)疾病，如癌癥疼痛、關(guān)節(jié)炎痛、腰痛、偏頭痛等。隨著抗體技術(shù)的發(fā)展，藥物形式也不僅僅局限于單克隆抗體，目前也有雙特異性抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)。抗體藥物作為一種新興的治療手段，在疼痛治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。通過(guò)選擇性的結(jié)合特定靶點(diǎn)，阻斷疼痛傳導(dǎo)的信號(hào)，抗體藥物可以減少患者的疼痛癥狀，并提供長(zhǎng)期的疼痛緩解效果。不僅如此，單克隆抗體與小分子藥物相比具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)（見(jiàn)表5），比如較長(zhǎng)的半衰期和較低的肝毒性等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)更加安全和有效的選擇。研究人員將靶向CGRP和CGRPR的單克隆抗體與經(jīng)典陽(yáng)性藥物托吡酯在預(yù)防發(fā)作性偏頭痛方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，CGRP和CGRPR單克隆抗體不僅表現(xiàn)出與托吡酯類似的效力，而且安全性更高[72]。

表5 鎮(zhèn)痛領(lǐng)域單克隆抗體與小分子藥物的比較Table 5 Comparison of monoclonal antibodies and small molecule drugs for pain treatment

單克隆抗體表現(xiàn)出巨大的前景，有諸多的優(yōu)勢(shì)，然而在使用單抗治療疼痛的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了一些缺點(diǎn)：由于屬于蛋白質(zhì)易被胃降解，因此必須采用靜脈、肌肉或皮下注射給藥，給藥方式上不如小分子方便。此外，單克隆抗體相對(duì)分子質(zhì)量較大，無(wú)法穿過(guò)血腦屏障。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛中扮演著重要的角色，這可能會(huì)限制其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疼痛方面的藥效。從這個(gè)角度上說(shuō)，抗體療法主要針對(duì)外周疼痛靶點(diǎn)。在臨床應(yīng)用上，單抗與中樞滲透的小分子藥物聯(lián)合療法比單一療法更加有效。綜上所述，抗體藥物的發(fā)展對(duì)解決患者疼痛問(wèn)題提供了一種新型治療方案，為廣大患者帶來(lái)福音。