■趙琳[白銀市第一人民醫(yī)院（甘肅中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院）]

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率較高的疾病，全球每年有超過180 萬人由于肺癌死亡。其中，非小細胞肺癌是一種發(fā)病率較高的肺癌，主要包括大細胞癌、腺癌以及鱗癌。該病早期臨床癥狀不典型，很多患者在確診時已經(jīng)處于晚期，生存率較低。雖然靶向治療的發(fā)展速度較快，肺部腫瘤的免疫治療也快速發(fā)展，晚期肺癌患者的生存時間得到有效延長，但是靶向治療存在耐藥性，二線化療失敗患者預后較差。

非小細胞肺癌的腫瘤細胞在生長、增殖以及轉(zhuǎn)移過程中，都會出現(xiàn)血管新生，因此，在抗腫瘤藥物治療中，要多使用抗血管生成的藥物。在非小細胞癌的臨床治療過程中，小分子靶向治療藥物可以對血管內(nèi)皮生長因子的受體產(chǎn)生抑制作用，還能夠?qū)Ω杉毎蜃邮荏w、纖維母細胞生長因子受體以及血小板衍生生長因子受體等靶點產(chǎn)生高效抑制的作用，進而對腫瘤細胞的血管新生產(chǎn)生全面抑制作用。根據(jù)多項研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細胞肺癌患者使用小分子靶向治療藥物，安全性較高、治療效果較好。比如，鹽酸安羅替尼就是臨床中較為常用的小分子靶向治療藥物。本文主要介紹鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的相關(guān)知識。

腫瘤與新生血管的相關(guān)關(guān)系

在腫瘤細胞的增殖、維持高代謝、遠處轉(zhuǎn)移等過程中，新生血管的形成發(fā)揮著重要的作用。腫瘤的生長速度較快，會導致周圍環(huán)境缺氧。在缺氧條件下，腫瘤組織會產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）。當VEGFR-2（VEGF 受體）與VEGF 結(jié)合，酪氨酸激酶會發(fā)生自磷酸化，激活信號下游的酶，比如細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Erk）、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）、大鼠肉瘤（Ras），促進新生血管的形成。

靶向藥物的抗腫瘤作用機制

抗血管形成的作用

臨床中有抗腫瘤的多靶點藥物，具有強效、全面抑制新血管形成的作用，主要的作用靶點包括干細胞生長因子（c-kit）、纖維母細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子等。小分子靶向藥物能夠顯示出明顯的抑制血管生成的作用。通過小分子靶向藥物治療，可以對血小板衍生生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子等激活過程產(chǎn)生阻斷的效果，進而抑制了下游信號的傳播，最終抑制新生血管的生成。在臨床很多靶向藥物的應用治療中，鹽酸安羅替尼與其他抗腫瘤藥物相比，具有較高的抑郁活性以及選擇性，因此，治療過程很少會損傷正常的細胞，毒副作用較低。

腫瘤細胞增殖以及轉(zhuǎn)移的抑制作用

在腫瘤細胞的增殖以及轉(zhuǎn)移過程中，鹽酸安羅替尼能夠起到抑制信號通路的作用，還能夠?qū)δ[瘤產(chǎn)生直接的抑制作用。鹽酸安羅替尼可以通過抑制Ret 增殖，c-Met 轉(zhuǎn)移，c-kit 增殖，F(xiàn)GFR 增殖/ 轉(zhuǎn)移等，進而達到抑制腫瘤的增殖以及轉(zhuǎn)移的作用。在大鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼可以降低腫瘤組織中血管的數(shù)量、密度，抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，抑制率高于其他藥物。

鹽酸安羅替尼治療效果

目前，有多項臨床試驗研究證明，在晚期非小細胞肺癌患者中使用安羅替尼單藥三線治療，具有較好的效果。有學者在研究中，使用多中心、雙盲、安慰劑對照以及隨機等方法進行試驗，結(jié)果，應用鹽酸安羅替尼治療的患者，生存率明顯高于應用安慰劑的患者，并且客觀緩解率明顯更高；還有學者通過擴大研究樣本研究發(fā)現(xiàn)，應用鹽酸安羅替尼能夠延長生存率，加強疾病的控制率；研究還發(fā)現(xiàn)，在晚期非小細胞肺癌中應用鹽酸安羅替尼，能夠抑制表皮生長因子受體的表達，具有較強的抗血管生成效果，患者生存期較長，轉(zhuǎn)移率較低，能夠控制腦轉(zhuǎn)移的進展，還可以延緩腦部病灶進展。

鹽酸安羅替尼的治療安全性

鹽酸安羅替尼治療過程中不良反應發(fā)生率較低，不良反應類型與其他的抗血管生長抑制劑相似。在用藥過程中，常見的不良反應有手足綜合征、高血壓、心電圖QT 間期延長、促甲狀腺激素水平的提高、咯血等。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼的不良反應具有較強的可控性，在發(fā)現(xiàn)不良反應后，通過及時的對癥處理以及減少用藥，患者的不良反應會消失。

鹽酸安羅替尼治療效果的預測因子

藥物不良反應的預測因子

在藥物治療中，預測因子可優(yōu)化治療方案，提高藥物的有效性和精準性。鹽酸安羅替尼治療過程中，可針對不良反應進行預測，若患者出現(xiàn)高血壓、血糖升高、手足綜合征、三酰甘油水平提高、促甲狀腺激素升高等不良反應時，醫(yī)生可以根據(jù)藥物不良反應的狀況，預測鹽酸安羅替尼的治療效果。鹽酸安羅替尼在應用過程中，可能會出現(xiàn)的不良反應主要包括胃腸道反應、高血壓、肝功能異常等。通過預測因子，可以有效預防不良反應發(fā)生，提高用藥的安全性。

生物標示物

在鹽酸安羅替尼深入研究以及精準應用過程中，生物標志物發(fā)揮了重要的作用。有學者研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼抗腫瘤血管生成的治療效果預測因子可能為活性循環(huán)內(nèi)皮細胞（aCECs），若生物標志物（CD-31 標記）的活性循環(huán)內(nèi)皮細胞數(shù)量出現(xiàn)下降，表示腫瘤血管生成受到抑制或內(nèi)皮細胞受到損傷。鹽酸安羅替尼具有抑制腫瘤抗血管生長的作用，可以通過抑制CCL2（淋巴細胞趨化因子）-MMP9（基質(zhì)金屬蛋白酶9）軸發(fā)揮出作用。通過CCL2 的水平變化，能夠預測出鹽酸安羅替尼的治療效果。

循環(huán)DNA 測序

在預測鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的作用中，使用循環(huán)DNA 測序具有較高的精準性以及全面性，在基因診斷上效果較好。通過循環(huán)DNA測序，可以明確三種預測因子，包括循環(huán)DNA 譜的不利突變評分、非同義和同義突變負荷、種系和體細胞突變負荷。根據(jù)預測因子建立預測模型，進而能夠?qū)λ幬镏委煯a(chǎn)生優(yōu)化的作用。

鹽酸安羅替尼的耐藥作用機制

鹽酸安羅替尼屬于多靶點的抗腫瘤藥物，在針對非小細胞肺癌治療過程中也存在耐藥性。鹽酸安羅替尼耐藥機制目前還不能明確，可能與用藥量、患者身體狀況、用藥時間等有重要的關(guān)系。鹽酸安羅替尼屬于靶向藥物，具有抑制腫瘤生長、抑制腫瘤中血管形成的作用，能夠誘導肺癌細胞出現(xiàn)保護性自噬以及凋亡，這種保護性自噬屬于潛在的耐藥機制。另外，趨化因子與腫瘤的凋亡、轉(zhuǎn)移以及血管新生存在重要的作用。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL2參與了鹽酸安羅替尼的耐藥形成，通過檢測CXCL2，能夠檢測出鹽酸安羅替尼對晚期非小細胞肺癌的治療效果。

鹽酸安羅替尼的耐藥機制非常復雜。1.在用藥過程中能夠抑制腫瘤細胞的信號通道，若腫瘤細胞中靶點發(fā)生擴增或者突變，會導致鹽酸安羅替尼無法與靶點結(jié)合，進而產(chǎn)生耐藥性。2.非小細胞肺癌細胞中的信號通路非常復雜，當某一條通路被抑制后，還可以通過其他的通路進行擴散，這種情況會導致耐藥性產(chǎn)生。3.若患者本身存在腎臟功能較差的情況，鹽酸安羅替尼的代謝以及排泄速度較低，也會影響治療效果。

綜合性治療

非小細胞肺癌屬于高度異質(zhì)性的疾病，在臨床治療中，若患者病情比較復雜，可以應用綜合性治療，就是將多種治療方法結(jié)合應用。主要組合的治療方法包括靶向治療、化療、放療、手術(shù)、免疫治療等，可以提高治療效果。在綜合性治療中，以化療為主，在原則上先進行2 到4 周的化療，之后同時進行放療，主要針對病灶位置進行操作。為了提高靶區(qū)的放射耐受性以及絕對控制劑量，需縮小照射區(qū)域，減輕放射反應，提高照射效果。針對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但是病灶仍然處于Ⅱ期的患者，可以先手術(shù)切除病灶，之后再應用放療。

綜上所述，非小細胞肺癌是一種嚴重的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診后即為晚期，已經(jīng)延誤最佳手術(shù)時機，只能通過化療治療，患者的生存期較短。使用鹽酸安羅替尼治療，能夠通過多個靶點對腫瘤新生血管進行抑制和全面的阻斷，延緩腫瘤進展。在治療過程中，鹽酸安羅替尼不良反應比較可控。隨著對藥物的深入研究，通過生物標志物，找出其中有效因子，可以提高治療的精準化，進一步提高治療效果。