葉瓊仙，羅統(tǒng)有，鄧吉聰，譚志聰

（1.廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，廣東東莞，523320；2.廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司，廣東廣州，510900）

0 引言

阿普斯特（Apremilast,1），化學(xué)名為（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮，是美國(guó)Celgene 公司研發(fā)的一種口服類(lèi)選擇性磷酸二酯酶4 抑制劑，分別獲得FDA、EMA 監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）和中度至重度斑塊型銀屑病的治療。

2014 年，該藥首先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，商品名為Otezla，是FDA 首個(gè)批準(zhǔn)用于斑塊型銀屑?。ㄅＦぐ_）及銀屑病關(guān)節(jié)炎治療的口服制劑。阿普斯特的對(duì)環(huán)單磷酸腺苷（cAMP）特異性，可使細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平上升，調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用，然后與抗炎因子作用，抑制參與銀屑病發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)炎癥的活性，減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機(jī)能，可有效治療銀屑病［1］。

1 阿普司特藥理作用

阿普司特是炎癥疾病的潛在口服治療藥物，能夠?qū)NF-α，IL-2 及其他多種促炎性介質(zhì)（PDE4，IL-2、干擾素γ、白三烯、NO 合成酶）生成產(chǎn)生抑制性，其藥理作用是利用抑制PDE4 酶增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸腺苷水平特性，增強(qiáng)IL-10 等抗炎細(xì)胞因子，從而對(duì)多條炎癥通路產(chǎn)生影響?；颊咴谑褂冒⑵账咎厮幬锖螅軌蚩焖僖种颇[瘤壞死因子（TNF-α）及其他炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，達(dá)到較好的抗炎目的。

在一系列的臨床研究中，該藥物表現(xiàn)出良好的治療效果，同時(shí)具備較高的安全性和耐受性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明，患者在服用阿普司特藥物后，銀屑病損傷面可減少75%以上，病情嚴(yán)重程度明顯降低，且僅存輕微不良反應(yīng)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，該藥物總體耐受性良好，安全性較強(qiáng)。

2014 年3 月21 日，該藥物率先獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已成為治療成人活躍型銀屑病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵藥物。

2 合成路線分析

阿普斯特（1）經(jīng)逆合成分析，可通過(guò)S-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺（2）和3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐（3）胺化而得（圖1）。本文對(duì)阿普斯特（1）的合成路線進(jìn)行了綜述（圖2）。

圖1 阿普斯特逆合成分析

圖2 阿普斯特合成路線圖解

2.1 拆分法

A 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）為原料，經(jīng)鹽酸羥胺縮合得到（7），溴乙烷取代合成（8），加成還原得（9），經(jīng)N-乙?；鵏-亮氨酸手性拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［2］。

B 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）為原料，經(jīng)加成成烯得（12），加成得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［3］。

C 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）為原料，經(jīng)加成成腈（8），加成還原得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［4］。

D 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）為原料，經(jīng)酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），硫醚化得（17），還原胺化得（18），經(jīng)化學(xué)拆分得（19），再氧化成（2），和（3）胺化得到（1）［5］。

E 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）為原料，經(jīng)酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），氧化得（30），還原胺化得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［6］。

F 法：1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺?；┮野罚?）經(jīng)拆分劑成鹽得到（10），和（4）縮合，再乙?；玫剑?），和（3）胺化得到（1）［7］。

G 法：以4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯（22）為原料，先制備格式試劑得（23），再格氏反應(yīng)得（24），還原得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［8］。

H 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）為原料，經(jīng)加成成（25），氧化得（26），加成得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［9］。

I 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯腈（8）為原料，成烯胺得（27），再還原成（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［10］。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料處理。正態(tài)分布的資料采用算術(shù)均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述其分布特征，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)和四分位間距進(jìn)行描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用常規(guī)或校正卡方檢驗(yàn)。此外采用logistics回歸分析患者術(shù)后1年生存的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a＝0.05。

J 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙烯（28）為原料，加成得（29），取代得（9），經(jīng)拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［11］。

該合成路線所用原料便宜易得，中間體分離簡(jiǎn)便，反應(yīng)操作安全，三廢處理容易，且反應(yīng)過(guò)程中所用設(shè)備簡(jiǎn)單，無(wú)需采用特殊設(shè)備及器材，更不用高壓、高真空。大量應(yīng)用實(shí)踐表明，該合成路線總收率較高，生產(chǎn)成本低，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。

2.2 不對(duì)稱合成法

K 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）為原料，經(jīng)酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），硫醚化得（17），還原胺化得（18），不對(duì)稱合成得（20），酸解得（19），再氧化成（2），和（3）胺化得到（1）［5］。

L 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）為原料，經(jīng)鹽酸羥胺縮合得到（7），溴乙烷取代合成（8），加成得（30），經(jīng)不對(duì)稱還原得（31），和（3）胺化得到（1）［12］。

M 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯腈（8）為原料，加成得（32），再經(jīng)氧化得（2），和（3）胺化得到（1）［13］。

N 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）為原料，加成環(huán)合得（34），加成得（35），氫解得（2），和（3）胺化得到（1）［14］。

O 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）為原料，成烯得（28），接著不對(duì)稱加成得（36），開(kāi)環(huán)加成得（31），上芐胺得（37），氫解得（2），和（3）胺化得到（1）［15］。

P 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）為原料，正丁基鋰作用下成鋰化合物（38），格氏反應(yīng)后得（30），經(jīng)不對(duì)稱還原胺化得（39），還原得（37），氫解得（2），和（3）胺化得到（1）［16］。

Q 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）為原料，經(jīng)不對(duì)稱加成得（2），和（3）胺化得到（1）［17］。

R 法：以3-硝基-鄰苯二甲酸（5）為原料，經(jīng)乙酸酐環(huán)合得（40），和（2）胺化得（41），氫化還原得（42），再乙酰化得（1）［18］。

S 法：以（15）為起始物料，取代得（16），經(jīng)不對(duì)稱還原得（43），取代得（44），重氮化得（45），再還原得（2），和（3）胺化得到（1）［19］。

T 法：以（15）為起始物料，取代得（16），氧化得（30），經(jīng)不對(duì)稱還原得（44），重氮化得（45），再還原得（2），和（3）胺化得到（1）［19］。

該合成路線步驟較少，且在胺化處理時(shí)會(huì)用到四乙氧基鈦，其遇水或水蒸氣會(huì)發(fā)生反應(yīng)而放出有毒或易燃?xì)怏w，為后續(xù)處理帶來(lái)較大難度，同時(shí)，所得到手性中間體ee 值僅為 80%左右，仍需進(jìn)一步拆分。

3-乙氧-4-甲氧基苯腈酯（1）與二甲基磺胺（2）進(jìn)行加成制備希夫堿（2），通過(guò)酸解制得產(chǎn)物（3），在不對(duì)稱催化下進(jìn)行加氫還原制得R 構(gòu)型中間體（4），與4-硝基苯二甲酰亞胺酯（4）發(fā)生 Mitsunobu 反應(yīng)，生成化合物（5）， 再經(jīng)鈀炭氫化還原、乙?；?，最終實(shí)現(xiàn)阿普司特的合成［20-22］。

這條合成路線雖然只需6 步就可直接合成阿普司特，但需用到昂貴的手性催化劑，且 Mitsunobu 反應(yīng)為無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，反應(yīng)制備操作要求嚴(yán)格，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，因而很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

本研究基于阿普司特藥理作用，對(duì)該藥物合成的拆分法、不對(duì)稱合成法兩種路線進(jìn)行詳細(xì)論述，但仍有部分研究未能完成，仍需進(jìn)一步深入研究。從理論上講，對(duì)直接合成的手性化合物進(jìn)行化學(xué)拆分，可以獲得相當(dāng)于手性化合物一半數(shù)量級(jí)的拆分產(chǎn)物，但在拆分環(huán)節(jié)，盡管通過(guò)優(yōu)化拆分工藝，拆分收率有所提升，但因兩個(gè)異構(gòu)體在拆分系統(tǒng)中均存在不同程度的溶解性，導(dǎo)致拆分體系的母液中仍存在部分S-手性中間體I 和所有R構(gòu)型中間產(chǎn)物 I，因此，需通過(guò)對(duì)R 構(gòu)型混合產(chǎn)物進(jìn)行消旋化處理，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)該手性混合產(chǎn)物的有效拆分?，F(xiàn)有的合成路線均采用正丁基鋰作為原料，存在價(jià)格昂貴、安全隱患大、對(duì)工業(yè)設(shè)備要求高的問(wèn)題，希望通過(guò)不斷研究，能開(kāi)發(fā)出藥物合成的新思路和方法，為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)提供便利。