楚 晨，薛 雨，閆 周，邱建平，儲(chǔ)偉明

（揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院口腔科，揚(yáng)州 225000）

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）簡(jiǎn)稱口腔鱗癌，是頭頸部常見的惡性腫瘤，好發(fā)于舌、頰、唇及牙齦等部位。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（international agency for research on cancer，IARC）統(tǒng)計(jì)，每年超過(guò)35 萬(wàn)人確診為OSCC，死亡人數(shù)超過(guò)17 萬(wàn)[1]。OSCC 在早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是影響OSCC 生存及預(yù)后的重要因素之一[2]。對(duì)于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，多采用治療性頸淋巴清掃術(shù)；而對(duì)于頸部淋巴結(jié)陰性患者，則采用選擇性頸淋巴清掃術(shù)、輔助放療等方法[3]。準(zhǔn)確評(píng)估OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有助于精確化治療，提高患者的生存質(zhì)量。目前，臨床常用影像學(xué)及體格檢查評(píng)估術(shù)前淋巴結(jié)情況，具有一定主觀性，尤其對(duì)于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，易發(fā)生漏診，從而造成患者預(yù)后較差。因此，尋找新的相關(guān)指標(biāo)以預(yù)測(cè)早期OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要臨床意義。

浸潤(rùn)深度（DOI）包括臨床DOI 和病理DOI，前者主要依據(jù)影像學(xué)檢查，后者則通過(guò)病理檢查以測(cè)量腫瘤浸潤(rùn)前沿至兩側(cè)正常黏膜上皮基底膜的垂直距離[4]。目前，該指標(biāo)已被美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cance，AJCC）納入第八版口腔癌TNM 分期新增指標(biāo)[5]。同時(shí)，多項(xiàng)研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，口腔癌DOI 與局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，當(dāng)DOI 較大時(shí)，患者預(yù)后較差。但上述多探究的是該指標(biāo)與中晚期口腔癌的臨床聯(lián)系，本文初步探索了在早期OSCC 中，病理DOI 與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存率之間的關(guān)聯(lián)，以初步評(píng)估DOI 對(duì)于預(yù)測(cè)早期OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和評(píng)價(jià)預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 納入人群

本研究獲得蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2022ky036），共收集了2015 年1 月至2017 年12 月?lián)P州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院口腔科就診的167 例早期原發(fā)OSCC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為OSCC；②依據(jù)AJCC第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為cT1-2N0M0；③行手術(shù)治療或手術(shù)+輔 助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床出現(xiàn)復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②術(shù)前行誘導(dǎo)化療、放療及免疫治療的患者；③既往有惡性腫瘤史，如食管鱗狀細(xì)胞癌或胃癌等。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入94 例（56.29%），患者隨訪時(shí)間從術(shù)后截至2022 年5 月，隨訪資料完整。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料見表1。

表1 有關(guān)納入人群的臨床特征及相關(guān)數(shù)據(jù)[n(%)]Table 1 Data and clinical characteristics of included patients [n(%)]

1.2 DOI 及隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用病理檢查測(cè)量原發(fā)腫瘤的DOI。同時(shí)，若病理檢查結(jié)果顯示為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？傮w生存期（overall survival，OS）為初次手術(shù)至最后一次隨訪或死亡時(shí)間。

1.3 AJCC 第七版和第八版口腔癌TNM 分期

在腫瘤最大直徑指標(biāo)基礎(chǔ)上，AJCC 新增DOI 為第八版口腔癌TNM 分期指標(biāo)[5]。本研究將納入人 群分別以第七版和第八版TNM 分期進(jìn)行評(píng)估，探究DOI 對(duì)于改進(jìn)腫瘤TNM 分期及預(yù)后評(píng)價(jià)的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用受試者特征（ROC）曲線計(jì)算并選取約登指數(shù)最大值作為DOI 診斷界值；分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，并通過(guò)log-rank 檢驗(yàn)比較生存差異；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上統(tǒng)計(jì)分析均使用Graphpad prism 9.0 軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早期OSCC 患者共94 例，其中男女各47 例，中位隨訪年齡約為66 歲；發(fā)生在頰黏膜和舌部位的患者分別為34 例（36%）和26 例（28%）；中、低分化程度共74 例（79%）；22 例（23%）接受原發(fā)腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)，72 例（77%）接受原發(fā)腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)＋頸淋巴清掃。

其中18 例患者病理結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均DOI 為6.09 mm（95%CI=2.36～9.82），而其余受試 者平均DOI 為3.61 mm（95%CI=2.07～5.15，P＜0.05）。如圖1 所示，ROC 曲線的曲線下面積（AUC）為0.86（95%CI=0.74～0.97，P＜0.01）；最 佳DOI 界 值為4.41 mm（敏感度78%，特異度84%）（表2）。當(dāng)DOI≥4.41 mm 時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.89%；當(dāng)DOI＜4.4 mm 時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.25%（OR=0.05，95%CI=0.01～0.17，P＜0.05）。2 組患者中位生存期為41.4 個(gè) 月vs52.6 個(gè) 月（HR=1.80，95%CI=0.88～ 3.69，P=0.10），詳見圖2。

圖1 早期OSCC 患者的DOI 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Figure 1 DOI and lymph node metastasis in early OSCC

圖2 不同DOI 分組患者的生存曲線圖Figure 2 Survival curve of different DOI groups

表2 不同DOI 診斷界值對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度Table 2 Sensitivity and specificity for different cutoff values

依據(jù)第八版TNM 分期評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，有7 例pT1（第七版）調(diào)整為pT2（第八版），4 例pT2（第七版）調(diào)整為pT3（第八版），詳見表3。隨著T 分期的變化，pT1-3（第八版）較pT1-3（第七版）隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。進(jìn)一步比較2 版TNM 分期中pT1、pT2 及pT3 之間的OS，發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 不同T 分期患者的生存曲線圖FIgure 3 Survival curve of different T stages patients

表3 早期OSCC 患者不同T 分期患者例數(shù)的變化[n(%)]Table 3 Changes of different T stages in early OSCC patients [n(%)]

表4 早期OSCC 各T 分期中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[n(%)]Table 4 Incidence of lymph node metastases between different T stages in early OSCC [n(%)]

3 討論

OSCC 是頭頸部常見的惡性腫瘤，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。目前臨床常術(shù)前采用影像學(xué)檢查及體格檢查等評(píng)估淋巴結(jié)情況，具有一定主觀性且易漏診，故尋找新的相關(guān)指標(biāo)以預(yù)測(cè)早期OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要臨床意義[9-10]。早期研究[11-13]發(fā)現(xiàn)，腫瘤厚度（tumor thickness），即DOI，與口腔癌生存預(yù)后密切相關(guān)。但有學(xué)者[11，14]發(fā)現(xiàn)，上述2 個(gè)指標(biāo)存在區(qū)別，腫瘤厚度是測(cè)量腫瘤的最大前后徑，DOI 則是測(cè)量腫瘤浸潤(rùn)前沿至兩側(cè)正常黏膜上皮基底膜的垂直距離，尤其當(dāng)腫瘤呈浸潤(rùn)型或外生型生長(zhǎng)時(shí)，后者能更好地預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后。目前，研究[15-19]發(fā)現(xiàn)，DOI 與多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)后密切相關(guān)，但該指標(biāo)與早期OSCC 隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系尚未有定論。故本研究初步探索了DOI 對(duì)預(yù)測(cè)早期OSCC 隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及評(píng)價(jià)預(yù)后的影響。

本研究中，早期OSCC 患者DOI 較大時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，患者的預(yù)后生存降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu 等[15]、Tam 等[18]曾研究發(fā)現(xiàn)，DOI＞4 mm 時(shí)，口腔癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，并推薦行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)以減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，從而提高患者預(yù)后。本研究與上述研究結(jié)果相近，結(jié)果顯示，當(dāng)DOI≥4.41 mm 時(shí)，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高；DOI＜4.41 mm 時(shí)，仍有4 例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；同時(shí)ROC 曲線的AUC 約為0.86，也提示DOI 可能并非評(píng)估早期OSCC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。Den 等[6]也發(fā)現(xiàn)僅通過(guò)DOI 不能很好地預(yù)測(cè)早期口腔癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盡管該指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。然而，國(guó)內(nèi)學(xué)者[8]對(duì)570 例口腔癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)DOI＞6.25 mm 為能夠較好地預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。該研究結(jié)果與本研究存在差異的原因可能與兩者納入人群不同有關(guān)，前者納入人群大部分為中晚期口腔癌，后者為早期OSCC 患者。此外，腫瘤發(fā)生部位、分化程度及病理分級(jí)等也可能是其影響因素。本研究為單中心研究，受限于樣本量，尚未發(fā)現(xiàn)DOI 與腫瘤發(fā)生部位等相關(guān)因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果?？紤]到口腔頜面部解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，相當(dāng)一部分腫瘤如潰瘍性牙齦癌、硬腭癌等，其在早期時(shí)，DOI 即可達(dá)骨面；相反，頰癌、舌癌等則不存在骨組織支撐。因此，我們認(rèn)為針對(duì)不同解剖部位，不同腫瘤分型的大樣本量、多中心研究值得進(jìn)一步開展。

基于DOI 與口腔癌的密切聯(lián)系，AJCC 第八版TNM 分期將該指標(biāo)納入T 分期的標(biāo)準(zhǔn)中[5，20-22]。在本研究中，共11 例因引入DOI 指標(biāo)而發(fā)生T 分期的改變，其中7 例pT1（第七版）變更為pT2（第八版），4 例pT2（第七版）變更為pT3（第八版）。且隨著T 分期的改變，隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率稍有降低，但pT1-3 生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，有研究[8，21]曾發(fā)現(xiàn)，部分口腔癌患者可因DOI 指標(biāo)發(fā)生T 分期變更，且這部分患者預(yù)后相對(duì)較差，而造成本研究與該結(jié)果產(chǎn)生差異的原因可能是研究人群的差異和本研究樣本量相對(duì)較小。因此，有關(guān)T 分期標(biāo)準(zhǔn)改變對(duì)早期OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響仍需行進(jìn)一步探索。盡管本研究顯示DOI 并不是能夠很好地預(yù)測(cè)早期口腔癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，但該指標(biāo)聯(lián)合其他影響因素如腫瘤分化程度等，可用于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后，而該假設(shè)也需通過(guò)大樣本量的研究以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，當(dāng)DOI 較大時(shí)，早期OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，但患者預(yù)后生存期未見明顯下降，提示該指標(biāo)尚不能成為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的獨(dú)立影響因素。