王文文，王超超，林永強(qiáng)

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是以腎臟結(jié)構(gòu)異常并伴隨腎功能逐漸喪失為臨床特征的慢性進(jìn)展性疾病，起病隱匿，病情發(fā)展緩慢[1]。隨著腎功能的逐漸惡化，疾病可進(jìn)展至終末期腎?。╡ndstage renal disease，ESRD），嚴(yán)重威脅患者的生命健康。通常CKD 患者病情進(jìn)入3 期，發(fā)展明顯增快，出現(xiàn)間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化等病理變化。百令膠囊是CKD 的常用治療藥物，可有效改善患者腎功能，但單獨(dú)使用療效有限，且對(duì)腎纖維化抑制效果不理想[2]。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，多用于腦部血液循環(huán)障礙，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其具有抑制腎纖維化的作用[3]。鑒于此，本研究探討己酮可可堿聯(lián)合百令膠囊對(duì)CKD（3 ～4 期）患者的療效及對(duì)腎功能、腎纖維化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月至2021 年8 月在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受治療的106 例CKD（3～4 期）患者，按照隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組。對(duì)照組53例，其中男29 例，女24 例；年齡42 ～67 歲，平均（58.8±6.3）歲；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I病20 例，腎小球腎炎18 例，間質(zhì)性腎炎8 例，高血壓腎病7 例；病程1～12 年，平均（6.44±2.03）年；體質(zhì)量指數(shù)22.09 ～26.15kg/m2，平均（23.81±0.88）kg/m2；CKD3 期31 例，CKD 4 期22 例。研究組53 例，其中男31 例，女22例；年齡45 ～69 歲，平均（59.4±6.42 歲；原發(fā)疾病：糖尿病腎病19 例，腎小球腎炎21 例，間質(zhì)性腎炎7 例，高血壓腎病6 例；病程2 ～11 年，平均（6.11±2.14）年；體質(zhì)量指數(shù)21.69～26.47kg/m2，平均（23.62±0.94）kg/m2；CKD3 期29 例，CKD4 期24 例。兩組上述資料具備較好可比性（均P ＞0.05）。本研究在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)展。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）制定CKD 的定義及分期標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）CKD 3 ～4 期，年齡40 ～70 歲；（3）無(wú)急性并發(fā)癥；（4）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)己酮可可堿、百令膠囊等本研究使用藥物過(guò)敏；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重心肝肺等臟器功能障礙；（4）接受過(guò)腹膜透析、血液透析及腎移植手術(shù)；（5）除腎臟外其他臟器存在纖維化；（6）入組前3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)影響療效的治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整及治療依從性差者，藥物不良反應(yīng)較為明顯，無(wú)法堅(jiān)持藥物治療者。

1.3 方法 所有患者均給予改變生活方式，營(yíng)養(yǎng)治療，控制血脂、高尿酸、血壓、血糖等風(fēng)險(xiǎn)因素，預(yù)防感染，積極控制原發(fā)病及防控并發(fā)癥等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g×70 粒；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z10910036）口服治療，2.0 g/次，3 次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合己酮可可堿（石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶0.1 g；國(guó)藥準(zhǔn)字：H13023214）口服治療，0.4 g/次，2次/d。兩組均治療24 周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。顯效：癥狀基本消失或顯著好轉(zhuǎn)，血肌酐（serum creatinine，SCr）較治療前下降＞20%，腎功能顯著好轉(zhuǎn)；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，SCr較治療前下降10%～20%，腎功能有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀未好轉(zhuǎn)或進(jìn)展，SCr 較治療前下降＜10%，腎功能未好轉(zhuǎn)或下降?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。（2）腎功能。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者治療前、治療12 周后Scr、尿素氮（urea nitrogen，BUN）水平，用CKD-EPI 公式計(jì)算評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，eGFR）。（3）炎癥反應(yīng)。采用ELISA 法檢測(cè)患者治療前、治療12 周后白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor- ，TNF- ）、C 反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）水平。（4）腎纖維化。采用ELISA 法檢測(cè)患者治療前、治療12 周后組織金屬蛋白酶抑制劑1（tissue metalloproteinase inhibitors 1，TIMP1）、層粘連蛋白（laminin ，LN）水平，采用放射免疫法檢測(cè)III 型前膠原肽（type III procollagen peptide，PC-III）、IV 型膠原（type IV collagen，Col-IV）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用2檢驗(yàn)。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組腎功能比較 兩組治療前腎功能各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療12 周后SCr、BUN 水平均降低，且研究組更低，而eGFR升高，且研究組更高（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組炎癥反應(yīng)比較 兩組治療前炎癥反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；兩組治療12 周后炎癥反應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，且研究組更低（均P ＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4 兩組腎纖維化比較 兩組治療前腎纖維化各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；兩組治療12 周后TIMP1、LN、PC-III、Col-IV 水平均降低，且研究組更低（均P ＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組腎纖維化指標(biāo)比較

3 討論

CKD 主要由糖尿病腎病、腎小球腎炎等慢性腎臟病發(fā)展而來(lái)[5]。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)神經(jīng)、呼吸、血液、消化、心血管等系統(tǒng)受累表現(xiàn)，若未及時(shí)控制病情進(jìn)展，可發(fā)展為尿毒癥期[6]。本研究結(jié)果顯示己酮可可堿聯(lián)合百令膠囊可有效促進(jìn)CKD 患者腎功能恢復(fù)，提升療效。分析原因：百令膠囊含有腺苷、麥角醇、蟲(chóng)草素等成分，其中蟲(chóng)草素可有效促進(jìn)B、T淋巴細(xì)胞增殖，抑制抗體與腎小球上皮細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障作用[7]。同時(shí)，百令膠囊可通過(guò)抑制炎性因子分泌，減少腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和分化，抑制腎纖維化[8]。作為一種甲基黃嘌呤衍生物，己酮可可堿可通過(guò)非選擇性抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphate，cMAP）水解，提升細(xì)胞內(nèi)cMAP 水平，減少鈣離子內(nèi)流，同時(shí)，己酮可可堿有效促進(jìn)纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白原水平，通過(guò)減少中性粒細(xì)胞活化，增強(qiáng)紅細(xì)胞擴(kuò)張性，改善血液在組織中的通透性。此外，己酮可可堿可對(duì)巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可有效修復(fù)糖尿病腎病小鼠損傷的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮促進(jìn)腎功能恢復(fù)的作用[9]。

CKD的病理過(guò)程中會(huì)釋放IL-6、TNF- 、CRP等大量炎性因子，導(dǎo)致腎間質(zhì)炎性浸潤(rùn)，促進(jìn)腎臟固有細(xì)胞釋放大量腎毒性因子，造成成纖維細(xì)胞持續(xù)增殖，進(jìn)而形成腎纖維化，分泌PC-III、Col-IV 等[10]。TIMP-1 與腎纖維化存在直接關(guān)系，其水平上升會(huì)導(dǎo)致炎性浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而加劇腎纖維化[11]。LN 是一種細(xì)胞外基質(zhì)重要組成部分，也是腎纖維化的常用的評(píng)估指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療12 周后IL-6、TNF- 、CRP、TIMP1、LN、PC-III、Col-IV 水平均降低，且研究組更低。這說(shuō)明己酮可可堿聯(lián)合百令膠囊可有效抑制腎纖維化進(jìn)展，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，己酮可可堿聯(lián)合百令膠囊治療CKD 3 ～4 期療效確切，可有效抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，抑制腎纖維化進(jìn)展。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 王文文：實(shí)驗(yàn)操作、論文撰寫、經(jīng)費(fèi)支持；王超超：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；林永強(qiáng)：研究指導(dǎo)、論文修改