段洋洋,寇俊平,羅璐

(許昌中醫(yī)院 腫瘤血液科,河南 許昌 461000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤常見類型,占所有病例的1/3[1]。DLBCL發(fā)病人群較寬,但多為中位年齡在70歲左右的老年人[2]。R-CHOP方案為常用化療方法,可改善療效和病情,但完全緩解患者也會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展[3]。老年患者合并基礎(chǔ)疾病較多,預(yù)后相關(guān)較差。故在使用R-CHOP方案化療后完全緩解情況下,進(jìn)行維持治療對提高預(yù)后效果有重要意義。利妥昔單抗是第1個(gè)被許可用于癌癥治療的單克隆抗體,能阻止自身抗體產(chǎn)生,對淋巴瘤治療具有一定效果。來那度胺為第2代免疫調(diào)節(jié)劑,具有抗腫瘤特性,并能克服DLBCL對利妥昔單抗的耐藥性。但既往臨床針對利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺維持治療的報(bào)道較少。本研究將許昌中醫(yī)院收治的62例使用R-CHOP方案化療后完全緩解的老年DLBCL患者作為研究對象,分析利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺在患者維持治療中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機(jī)化抽樣法抽取2019年2月至2021年2月許昌中醫(yī)院收治的62例使用R-CHOP方案化療后完全緩解的老年DLBCL患者作為研究對象,采用隨機(jī)化分組法分為聯(lián)合治療組(31例)和單藥治療組(31例)。聯(lián)合治療組中男21例、女10例;年齡61～75(68.74±2.82)歲;Ann Arbor分期Ⅰ期5例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期11例。單藥治療組中男23例、女8例;年齡61～75(69.16±3.41)歲;Ann Arbor分期Ⅰ期4例、Ⅱ期6例、Ⅲ期11例、Ⅳ期10例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(編號(hào)XCZYLW-012)審批通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)血液病理學(xué)診斷確診為DLBCL;②年齡>60歲;③經(jīng)R-CHOP方案化療后完全緩解;④預(yù)期生存期>1 a。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有其他慢性病者;②對本研究藥物主要成分過敏者;③伴有需要同時(shí)治療的其他活動(dòng)性惡性腫瘤者;④入組時(shí)合并嚴(yán)重急性、慢性感染者。

1.3 治療方法

1.3.1單藥治療組

在完全緩解后使用利妥昔單抗(德國Roche Diagnostics GmbH,批準(zhǔn)文號(hào)SJ20170002)維持治療。利妥昔單抗靜脈滴注,劑量375 mg·m-2,每3個(gè)月1次。

1.3.2聯(lián)合治療組

在完全緩解后使用利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺維持治療,利妥昔單抗用藥方法和單藥治療組一致;來那度胺(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20170009)口服,每次20 mg,每日1次,第1～21 d,每28 d為1個(gè)周期。兩組均維持治療1 a或直至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對比兩組治療前后中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)。(2)對比兩組治療前后免疫球蛋白G(immunoglobulin g,IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)。(3)對比兩組治療前后白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、干擾素-γ(interferon- γ,INF-γ)。(4)對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR水平

治療后,聯(lián)合治療組NLR、PLR較單藥治療組低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NLR、PLR水平比較

2.2 IgG、IgA水平

治療后,聯(lián)合治療組IgG、IgA水平較單藥治療組高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IgG、IgA水平比較

2.3 IL-10、INF-γ水平

治療后,聯(lián)合治療組IL-10、INF-γ水平較單藥治療組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組IL-10、INF-γ水平比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

DLBCL為惡性淋巴瘤,臨床患病率高,且該疾病異質(zhì)性明顯,侵襲性高[4]。DLBCL致病因素復(fù)雜,自身免疫、免疫缺陷、病毒感染、不良環(huán)境因素等均和DLBCL的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)[5]。其中,自身有免疫疾病、免疫缺陷者,因長期免疫刺激、淋巴因子分泌失衡、致癌物質(zhì)更易攝入,DLBCL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[6]。其臨床癥狀主要為進(jìn)行性增大的無痛性腫塊,部分患者存在發(fā)熱、盜汗、體重降低等典型B癥狀[7]。DLBCL發(fā)病率隨年齡增長而增高,約50% DLBCL患者年齡>60歲,老年人群為DLBCL的多發(fā)群體[8]。R-CHOP為一線治療方案,相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),R-CHOP治療后約60%患者可達(dá)到完全緩解,30%～40%患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、難治[9]。但一線治療完全緩解患者也可能再次復(fù)發(fā),而對于復(fù)發(fā)患者無論采用分子靶向藥物治療、自體移植治療或挽救性化療,均難以取得理想效果。DLBCL完全緩解后的前2 a是疾病復(fù)發(fā)高危區(qū),若平穩(wěn)度過2 a復(fù)發(fā)高危期,日后復(fù)發(fā)率會(huì)明顯降低。維持治療能維持或提高患者疾病緩解程度,減輕腫瘤負(fù)荷,利于改善預(yù)后。

利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體,在臨床應(yīng)用較廣,通過靶向作用于B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原和多種細(xì)胞毒性作用,發(fā)揮殺滅淋巴瘤細(xì)胞的效果,達(dá)到抗腫瘤的目的[10-12]。來那度胺為免疫調(diào)節(jié)劑,在動(dòng)物體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證明來那度胺具有確切抗腫瘤作用[13]。來那度胺能增強(qiáng)T細(xì)胞免疫突觸的形成,增加免疫細(xì)胞增殖能力,改善腫瘤微環(huán)境,并能下調(diào)BCR下游干擾素調(diào)節(jié)因子4及MYD88信號(hào)通路,發(fā)揮抗腫瘤效果。聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用,能降低血管內(nèi)皮生長因子水平和免疫損傷,可減少淋巴瘤血管的生成,抑制腫瘤生長,提高抗腫瘤效果和維持治療效果[14-16]。血小板能直接作用和分泌活性蛋白,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和侵襲;淋巴細(xì)胞則在對抗腫瘤細(xì)胞的免疫防御中有重要作用,淋巴細(xì)胞減少為常見免疫缺陷指征。NLR、PLR不僅能反映腫瘤炎癥狀態(tài),并能據(jù)此評(píng)估宿主抗腫瘤免疫功能,NLR、PLR越高,患者預(yù)后越差,死亡率越高。IgA、IgM參與黏膜局部免疫,和機(jī)體局部特異性免疫功能密切相關(guān)。多數(shù)老年DLBCL會(huì)出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥和免疫功能損害,而免疫系統(tǒng)恢復(fù)需要長達(dá)2 a時(shí)間。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合治療組NLR、PLR較單藥治療組低,IgG、IgA水平較單藥治療組高。利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺維持治療對免疫球蛋白和免疫功能改善具有一定促進(jìn)作用,能有效調(diào)節(jié)NLR、PLR、IgG、IgA水平。炎癥反應(yīng)是促進(jìn)局部淋巴瘤細(xì)胞增殖的重要因素,淋巴瘤細(xì)胞生長依賴機(jī)體炎癥腫瘤微環(huán)境。調(diào)節(jié)微炎癥狀態(tài),對強(qiáng)化抗腫瘤效果有積極意義。治療后,聯(lián)合治療組IL-10、INF-γ水平較單藥治療組低。利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺能增加抗炎細(xì)胞因子生成,可降低促炎細(xì)胞因子分泌,可降低IL-10、INF-γ水平,減輕炎癥反應(yīng),改善腫瘤微環(huán)境。同時(shí),利妥昔單抗易進(jìn)入淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)部,且與靶抗原親和力高,能充分發(fā)揮藥物的生物靶向作用,有效殺傷腫瘤細(xì)胞[17-18]。來那度胺能抗破骨細(xì)胞生成、改善免疫調(diào)節(jié)活性,并能抑制腫瘤新生血管生成,可改善腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[19]。利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺能增加多種免疫細(xì)胞數(shù)量,嫁接免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞間的“橋梁”,能減輕免疫損傷對疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響。研究還表明,聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這證實(shí)維持治療中聯(lián)合用藥也不會(huì)明顯增加治療風(fēng)險(xiǎn),能確保治療安全性。

4 結(jié)論

利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺維持治療老年DLBCL可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá),改善腫瘤炎癥狀態(tài)和宿主抗腫瘤免疫狀態(tài)。