詹志翔

(信陽市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)六科,河南 信陽 464000)

肺癌是常見的消化道惡性腫瘤,其發(fā)生與吸煙、生活環(huán)境、肺部疾病等因素密切相關。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌患者的80%,其病情隱匿,早期癥狀與肺部疾病類似,極易被忽視,加之國民體檢意識薄弱,多數(shù)患者確診時已進展至中晚期,錯失手術根治機會[2-3]。延長生存期,提高患者生活質(zhì)量是晚期NSCLC主要治療目的。紫杉醇聯(lián)合順鉑是以鉑類為基礎的晚期NSCLC標準治療方案之一,可抑制病情進展,但毒副作用較強,患者依從性較差[4]。安羅替尼是小分子抗腫瘤藥物,能抑制血管新生,減緩腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移,在多種惡性腫瘤具有明顯效果[5]。本研究選取醫(yī)院晚期NSCLC患者作為研究對象,旨在分析安羅替尼與紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年2月至2021年2月信陽市中心醫(yī)院晚期NSCLC患者62例,采用隨機數(shù)字表法分為對照組、研究組,各31例。研究組男19例,女12例;年齡28～71歲,平均(49.58±10.54)歲;體重指數(shù)18.9～25.3 kg·m-2,平均(22.47±1.55)kg·m-2;病灶轉(zhuǎn)移27例≤3處,4例>3處;腫瘤分期ⅢB期22例,Ⅳ期9例;活動狀態(tài)評分[6]≤1分24例,2分7例;吸煙18例。對照組男23例,女8例;年齡29～69歲,平均(50.13±9.38)歲;體重指數(shù)19.3～25.8 kg·m-2,平均(22.51±1.49)kg·m-2;病灶轉(zhuǎn)移25例≤3處,6例>3處;臨床分期18例ⅢB期,13例Ⅳ期;活動狀態(tài)評分≤1分21例,2分10例;吸煙16例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:參照NCCN指南中NSCLC[7]相關診斷,經(jīng)影像、組織活檢檢查確診;具備可測量病灶;生存期>3個月;活動狀態(tài)評分表≤2分;近期未接受放化療或中藥治療;未參與其他研究;患者及家屬簽署同意書。(2)排除標準:小細胞肺癌;妊娠或哺乳期女性;對本研究藥物過敏;心、肝、腎功能受損;精神疾病或認知功能異常;中央型肺鱗癌或高咯血風險;腦轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法

(1)患者化療前均接受止吐、營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)等對癥干預。(2)對照組:接受紫杉醇聯(lián)合順鉑方案治療。第1天靜脈滴注紫杉醇注射液(Hospira Australia Pty Ltd,注冊證號H20150351)75 mg·m-2。第2～3天靜脈滴注順鉑注射液(廣東嶺南制藥,批準文號H20143124)60 mg·m-2,21 d為1個周期,治療3個周期。(3)研究組:于對照組基礎上口服安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè),批準文號H20180002)。當患者體重<60 kg,每次10 mg;體重≥60 kg時每次12 mg。持續(xù)用藥14 d,停7 d,21 d為1個治療周期。治療3個周期。

1.4 觀察指標

(1)近期療效。根據(jù)實體瘤標準[8]評估,治療后病灶消失且維持時間超過1個月為完全緩解(complete remission,CR);治療后病灶最長徑減小≥30%,且維持時間超過1個月為部分緩解(partial remission,PR);病灶最長徑減小<30%或增加<20%為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD);治療后病灶最長徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展(disease progression,PD)。CR和PR計入疾病緩解,計算疾病緩解率(objective response rate,ORR);CR、PR和SD計入疾病控制,計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。(2)腫瘤生長因子。采集治療前后患者靜脈血3～5 mL,離心10 min檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular epithelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,BFGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)。(3)細胞免疫功能。T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+。(4)生存期。無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)。(5)生存質(zhì)量。癌癥治療功能評價系統(tǒng)-肺癌模塊[9](functional assessment of cancer therapy-lung,FACT-L)包含家庭/社會、功能、情感、生理、肺癌附加關注,總分0～100分,評分與生活質(zhì)量呈正相關。歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量量表[10](European organization for research and treatment of cancer quality of life core questionnaire,EORTC QLQ-C30)包含5個功能領域和癥狀子量表,總分0～100分,評分越高,表示生活質(zhì)量越差。(6)毒副反應。包括肝、腎功能損傷、呼吸困難、白細胞減少、胃腸道反應、血小板減少、骨髓抑制。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效

研究組ORR、CBR高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較(n,%)

2.2 腫瘤細胞生長因子

兩組血清MMP-9、VEGF、BFGF水平治療后降低,研究組上述指標降低幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤細胞生長因子水平比較

2.3 細胞免疫功能

治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低,研究組高于對照組;CD8+升高,研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細胞免疫功能比較

2.4 生存期

治療結(jié)束后,通過電話、微信、門診等方式隨訪24個月探究患者生存情況。研究組失訪1例,對照組失訪2例。觀察組中位無進展生存期為9個月,總生存期為16個月;對照組中位無進展生存期為7個月,總生存期為12個月。觀察組中位無進展生存期、總生存期均長于對照組(P<0.05)。

2.5 生活質(zhì)量

兩組FACT-L評分治療后升高,EORTC QLQ-C30評分治療后下降,且研究組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較分)

2.6 毒副反應

觀察組毒副反應發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組毒副反應發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

NSCLC為惡性程度較高的腫瘤,近年發(fā)病率呈上升趨勢[11]。目前以鉑類為基礎的雙藥化療是晚期NSCLC患者首選治療方案,由于患者機體情況較差,化療藥物有較強的細胞毒性,在滅殺癌細胞同時,也會對正常細胞造成損傷,產(chǎn)生免疫功能抑制,限制了其在臨床上的應用。因此,探究高效且損傷較輕的治療手段,對改善癌癥患者預后尤為重要。

近年醫(yī)療技術水平迅速發(fā)展,靶向治療在晚期NSCLC治療中展現(xiàn)顯著優(yōu)勢。NCCN指南提出,根據(jù)癌細胞突變及流動學異常情況選擇合適靶向藥物,可有效抑制病情進展[12]。安羅替尼是新型多靶點口服抗腫瘤藥物,不僅能抑制腫瘤相關酶活性,且能與血管生成相關激酶受體結(jié)合,減緩腫瘤血管形成,抑制腫瘤細胞增殖。有研究表明,采用安羅替尼聯(lián)合其他方案治療癌癥可顯著改善患者生存質(zhì)量,提高患者依從性[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組臨床療效指標、生存期指標、生活質(zhì)量指標均優(yōu)于對照組,這說明與單獨化療相比,聯(lián)合安羅替尼治療NSCLC能增強治療效果,在延長患者生存期,提高生活質(zhì)量方面優(yōu)勢更具優(yōu)勢。分析原因,蛋白酪氨酸激酶是導致癌細胞進展的主要介導通路之一,而安羅替尼能抑制蛋白酪氨酸激酶活性,減緩腫瘤細胞生長,與化療聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同增效作用,降低癌細胞對肺部組織損傷,提高患者生活質(zhì)量?；煻靖弊饔檬峭砥诨颊哧P注的重要問題,如呼吸困難、肝腎功能損傷、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制、胃腸道反應等,一定程度會影響患者生活質(zhì)量。本研究中兩組毒副反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,這與谷耀偉等[14]研究結(jié)果相符,分析原因安羅替尼使用方法簡單且劑量少,患者耐受性高,其毒副反應血小板減少、胃腸道反應對癥干預后可恢復正常。

新生血管會為腫瘤細胞輸送營養(yǎng)物質(zhì),同時其屏障功能差,腫瘤細胞轉(zhuǎn)移風險較高[15]。BFGF、VEGF、MMP-9是新血管形成有益因子,VEGF是刺激血管生長因子,能與酪氨酸激酶受體結(jié)合激活新血管形成通路,增強通路下游的細胞外信號,刺激內(nèi)皮細胞增殖,在腫瘤新生血管生成起著重要作用。BFGF是促血管生成因子,能促進腫瘤血管新生。MMP-9是細胞外基質(zhì)分解酶,其能與血管形成因子受體結(jié)合激活VEGF途徑活性,在血管形成中起著關鍵作用。有研究顯示,NSCLC細胞增殖與轉(zhuǎn)移與免疫功能紊亂密切相關[16-17]?；颊呙庖吖δ芙档蜁斐赡[瘤細胞逃避免疫監(jiān)視及免疫抵御。T淋巴細胞亞群能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能,在維持機體免疫功能穩(wěn)定中起著重要作用。CD3+、CD4+、CD8+是常見T淋巴細胞亞群,不僅能輔助T細胞滅殺靶細胞,也能反映機體動態(tài)平衡[17]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組BFGF、VEGF、MMP-9、CD8+低于對照組,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,提示安羅替尼聯(lián)合TP方案能抑制新血管形成,減輕免疫功能抑制,其原因可能是安羅替尼可通過多靶點抑制新血管形成,減輕血管形成引起的免疫反應,同時抑制腫瘤進展,減輕腫瘤細胞對肺組織的侵襲,可改善肺功能,恢復機體循環(huán),有助于免疫功能改善。

4 結(jié)論

安羅替尼聯(lián)合TP方案治療晚期NSCLC安全性較高,通過抑制血管新生,減輕免疫功能損傷,可增強抗腫瘤效果,從而延長患者生存期,提高生活質(zhì)量。