孫孟,王鳳超,賈靜,劉義鋒,王改存,俞致賢

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院 a.感染性疾病科;b.心血管內(nèi)科;c.神經(jīng)內(nèi)科,河南 南陽(yáng) 471003)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding,EVB)是肝硬化常見并發(fā)癥,表現(xiàn)為突發(fā)大量嘔血或柏油樣便,其病死率高,即使經(jīng)系統(tǒng)治療后,6周病死率仍高達(dá)16%～26%[1]。已有報(bào)道證實(shí),EVB患者常常伴隨代謝、分泌、合成及解毒等功能紊亂,院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加,影響治療效果,這可能是其病死率居高不下的主要原因[2]?？扇苄匝t蛋白清道夫受體(soluble hemoglobin scavenger receptor differentiation-163,sCD163)被稱為“交替活化”的巨噬細(xì)胞,當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí),在金屬蛋白酶作用下,巨噬細(xì)胞脫落sCD163,釋放至外周血中,起到抗炎作用[3]。細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin 18,CK18)屬中間絲蛋白家族,由肝細(xì)胞表達(dá),已有多項(xiàng)研究證實(shí),其水平變化和酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝及肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)[4-5]。25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3)]是維生素D在人體內(nèi)穩(wěn)定的代謝形態(tài),有證據(jù)表明,維生素D缺乏,可增加肝硬化感染及病死風(fēng)險(xiǎn)[6]。故推測(cè)以上3種指標(biāo)在EVB患者感染中有一定的檢測(cè)價(jià)值,但仍缺乏證據(jù)支持。為此,本研究嘗試探討血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平與肝硬化合并EVB繼發(fā)感染的相關(guān)性及聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值,旨在為EVB患者醫(yī)院感染的早期篩查與診斷提供參考依據(jù),以期提高EVB繼發(fā)感染患者療效及生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2021年2月至2023年2月收治的肝硬化合并EVB患者114例,根據(jù)入院10 d內(nèi)是否發(fā)生醫(yī)院感染分為感染組(36例)和非感染組(78例),其中感染組男21例,女15例;年齡31～75歲,平均(54.51±5.23)歲;體重指數(shù)18.1～24.5 kg·m-2,平均(21.01±1.15) kg·m-2;EVB程度輕度7例,中度15例;重度14例。非感染組男47例,女31例;年齡30～77歲,平均(57.01±5.80)歲;體重指數(shù)18.4～24.7 kg·m-2,平均(21.14±1.20) kg·m-2;EVB程度輕度15例,中度42例;重度21例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];EVB符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)》[8],存在嘔血、黑便等癥狀,大便潛血陽(yáng)性;感染符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[9];具有完整診治與隨訪資料;患者知情且同意本研究方案。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受分流術(shù)、斷流術(shù)或食管靜脈曲張?zhí)自?血管重度鈣化;伴其他慢性肝病,如自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝等;已接受肝臟或脾臟介入治療;門靜脈系統(tǒng)有栓子形成;不配合相關(guān)治療及檢查;合并其他嚴(yán)重影響預(yù)后疾病,如呼吸衰竭、尿毒癥、心力衰竭等;妊娠期、哺乳期女性;其他器官嚴(yán)重功能不全。

1.3 檢測(cè)方法

采集受檢者入院當(dāng)日空腹靜脈血3 mL,室溫條件下靜置30 min,于4 ℃條件下進(jìn)行離心處理,離心速率3 000 r·min-1,離心時(shí)間15 min,取上清液,置于低溫環(huán)境待檢。以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定CK18,雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定sCD163,全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定25-(OH)D3。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平。(2)分析血清sCD163、CK18、25-(OH)D3與EVB、感染的相關(guān)性。(3)分析EVB感染的影響因素。(4)評(píng)價(jià)血清sCD163、CK18、25-(OH)D3聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝硬化合并EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)水平

入院時(shí)感染組血清sCD163、CK18水平較非感染組高,25-(OH)D3水平較非感染組低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各指標(biāo)水平比較

2.2 CD163、CK18水平與醫(yī)院感染相關(guān)性

賦值方法,感染:否=1,是=2。入院時(shí)血清CD163、CK18水平與發(fā)生醫(yī)院感染均呈正相關(guān)(P<0.05);入院時(shí)血清25-(OH)D3水平與發(fā)生醫(yī)院感染呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 CD163、CK18水平與醫(yī)院感染相關(guān)性分析

2.3 偏回歸分析

以肝硬化EVB患者是否發(fā)生醫(yī)院感染為因變量,以入院時(shí)血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平為自變量,自變量賦值見表3(以114例的平均值為界:≤平均值=1,>平均值為2)。logistic回歸分析結(jié)果顯示,入院時(shí)血清sCD163(>5.16 mg·L-1)、CK18(>14.25 μg·L-1)水平為肝硬化EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素,25-(OH)D3(>8.62 μg·L-1)水平為EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的保護(hù)因素。見表4。

表3 自變量賦值

表4 肝硬化EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素logistic分析

2.4 血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯(lián)合預(yù)測(cè)EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的價(jià)值

以發(fā)生醫(yī)院感染的肝硬化合并EVB患者為陽(yáng)性標(biāo)本,以未發(fā)生醫(yī)院感染肝硬化合并EVB患者為陰性樣本,繪制ROC曲線。結(jié)果顯示,入院時(shí)血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯(lián)合預(yù)測(cè)EVB患者發(fā)生醫(yī)院感染的AUC價(jià)值最高。見表5。

表5 血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平聯(lián)合預(yù)測(cè)EVB 患者發(fā)生醫(yī)院感染的ROC分析

3 討論

sCD163是巨噬細(xì)胞活化的血清標(biāo)志物,其在膿毒癥、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及急性呼吸窘迫綜合征患者中均異常升高,已有相關(guān)研究證實(shí),sCD163與EVB具有顯著相關(guān)性[10]。在此基礎(chǔ)上,本研究結(jié)果顯示,感染組血清sCD163水平高于對(duì)照組,提示檢測(cè)血清可能有助于評(píng)估感染風(fēng)險(xiǎn)。sCD163過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)庫(kù)普弗細(xì)胞活化,進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì),刺激血管收縮,增加灌注阻力,導(dǎo)致門靜脈高壓;另外,庫(kù)普弗細(xì)胞活化可激活肝星狀細(xì)胞,肝星狀細(xì)胞激活后可擠壓肝竇,引起肝組織瘢痕攣縮,增加肝內(nèi)血管阻力,進(jìn)一步加重門靜脈壓力[11]。據(jù)此推測(cè),sCD163可能通過(guò)激活庫(kù)普弗細(xì)胞增加EVB患者感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究還顯示,高水平sCD163患者感染風(fēng)險(xiǎn)是低水平的7.077倍,進(jìn)一步說(shuō)明血清sCD163與EVB患者感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。為此,臨床可通過(guò)檢測(cè)血清sCD163水平變化,及早對(duì)高?；颊卟扇∮行ьA(yù)防干預(yù),防止病情加重,改善患者預(yù)后。

慢性肝病患者中,尤其是肝硬化患者,維生素D缺乏程度更為嚴(yán)重,約93%慢性肝病患者存在維生素D水平不足,且1/3的患者嚴(yán)重缺乏[12]。肝硬化患者也存在維生素D受體缺乏,無(wú)法與25-(OH)D3有效結(jié)合,是影響肝硬化進(jìn)程的又一大因素[13]。本研究數(shù)據(jù)顯示,感染組血清25-(OH)D3水平低于非感染組,提示25-(OH)D3與EVB患者感染密切相關(guān)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析,肝硬化門靜脈高壓時(shí),肝臟喪失部分滅活血管活性物質(zhì)作用,加之門體側(cè)支循環(huán)開放,引起血管活性肽、胰高血糖素等舒血管物質(zhì)表達(dá)大幅上調(diào),舒/縮血管物質(zhì)表達(dá)失調(diào),導(dǎo)致血管對(duì)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)反應(yīng)性削弱,腸系膜血管擴(kuò)張,從而引發(fā)高動(dòng)力循環(huán),抑制維生素羥化酶活性,25-(OH)D3水平降低,無(wú)法抑制Th2細(xì)胞激活,而Th2細(xì)胞是特異性IgE和大量炎癥介質(zhì)的重要來(lái)源[14-15]。本研究還發(fā)現(xiàn),隨著25-(OH)D3水平下降,醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)呈0.142倍增長(zhǎng),產(chǎn)生此結(jié)果的原因可能是血清25-(OH)D3過(guò)度下調(diào),機(jī)體無(wú)法調(diào)控肌動(dòng)蛋白、平滑肌膠原蛋白水平,從而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖,促進(jìn)大量炎癥因子表達(dá),增加感染風(fēng)險(xiǎn),加快肝硬化進(jìn)程。

CK18是一種特異蛋白,正常狀態(tài)下,主要由肝臟合成,一旦肝細(xì)胞變性、纖維化或出現(xiàn)炎癥時(shí),其表達(dá)水平升高,另CK18不受年齡、生理周期及運(yùn)動(dòng)等影響。丁好等[16]報(bào)道顯示,血清CK18水平肝硬化組>乙型肝炎組>對(duì)照組(健康人群),這在一定程度上說(shuō)明CK18與肝硬化進(jìn)程具有緊密聯(lián)系。另有報(bào)道稱,血清CK18水平可用于預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎重度肝臟組織炎癥[17]。本研究結(jié)果顯示,血清CK18升高表達(dá)會(huì)顯著增加EVB患者感染風(fēng)險(xiǎn)。此外,ROC曲線分析證實(shí),血清sCD163、CK18、25-(OH)D3預(yù)測(cè)EVB繼發(fā)感染的AUC均在0.6以上,表明三者單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值良好,但可能無(wú)法滿足臨床實(shí)際應(yīng)用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),血清sCD163、CK18、25-(OH)D3聯(lián)合診斷EVB繼發(fā)感染的AUC達(dá)0.812,較各血清指標(biāo)單獨(dú)診斷顯著提高,為臨床提供了更為可靠的診斷途徑。

4 結(jié)論

EVB患者血清sCD163、CK18、25-(OH)D3水平與醫(yī)院感染有關(guān),是影響醫(yī)院感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,有望成為EVB早期綜合防治綜合敏感指標(biāo)。