張 輝, 朱莉莉

(周口師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 周口 466001)

草銨膦，化學(xué)名稱為2-氨基-4-[羥基 (甲基)膦?；鵠 丁酸銨，是一種市場前景廣闊的高效、低毒、廣譜、非選擇性的觸殺型有機膦類除草劑，由德國赫斯特公司 (拜耳) 于20 世紀80 年代率先合成開發(fā)并于1986 年上市[1]。其純品為結(jié)晶固體，具有微弱刺激性氣味，不揮發(fā)、不降解、對光和空氣穩(wěn)定。

L-草銨膦(1)是消旋體草銨膦的活性異構(gòu)體，而D-草銨膦(2)則無除草活性[2](圖式1)。L-草銨膦最初是從鏈霉菌中分離得到的一種單異構(gòu)體的L-型氨基酸，該氨基酸是一種谷氨酰胺抑制劑，其除草活性是外消旋體草銨膦的2 倍以上，也稱為精草銨膦，因其分子結(jié)構(gòu)與谷氨酸非常相似，故與谷氨酰胺合成酶的活性位點能發(fā)生可逆結(jié)合，有效抑制植物體內(nèi)的L-谷氨酰胺合成，導(dǎo)致植物體內(nèi)氮代謝紊亂，氨過量積累，葉綠體解體，從而使光合作用受抑制，最終導(dǎo)致植物死亡[3]。L-草銨膦能夠使草銨膦單位面積的用藥量降低50%以上，在降低使用成本、減輕環(huán)境壓力等方面成效顯著[4]。

圖式 1 L-草銨膦(1)和D-草銨膦(2)的結(jié)構(gòu)式Scheme 1 The structural fomulas of L-glufosinate (1) and D-glufosinate (2)

目前，L-草銨膦的合成方法主要有化學(xué)合成法和生物催化法兩大類[5]，其中，化學(xué)合成法近年來得到較快發(fā)展，2016 年，董文凱等[6a]根據(jù)當(dāng)時已報道的專利及文獻，基于手性中心不同的構(gòu)建方法，對L-草銨膦的化學(xué)合成方法進行了綜述；2020 年，李嘉寧等[6b]根據(jù)已有的文獻及專利，綜述了合成草銨膦的不同工藝路線。本文通過對相關(guān)文獻的調(diào)研、分析，以同一合成方法不重復(fù)綜述為前提，總結(jié)了上述文獻中未曾出現(xiàn)的L-草銨膦的化學(xué)合成方法?，F(xiàn)有報道中，L-草銨膦的化學(xué)合成方法主要通過以下幾種策略來實現(xiàn)：1)L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成；2) 以手性原料為手性源合成；3) 不對稱催化合成。

1 L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成

Soloshonok 小組[7]1992 年報道了以L-脯氨酸為手性源誘導(dǎo)合成L-草銨膦的方法，L-脯氨酸先后與鹵化芐和2-氨基二苯甲酮縮合，得到(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮手性輔劑(3)，隨后把溶有甘氨酸的甲醇鈉溶液滴加到溶有手性輔劑3 和六水合硝酸鎳的甲醇溶液中，50 ℃條件下反應(yīng)2 h，以理想收率得到手性甘氨酸席夫堿NiII絡(luò)合物(4)[8]，該絡(luò)合物中甘氨酸的α-C 在不同條件下可與β-氯乙基甲基膦酸酯和甲基乙烯基膦酸甲酯分別發(fā)生α-C 的烷基化反應(yīng) (圖式2) 和Michael 加成反應(yīng) (圖式3)，分別得到一對非對映異構(gòu)體產(chǎn)物5 和6。

圖式 2 L-脯氨酸衍生物誘導(dǎo)α-C 的烷基化反應(yīng)合成L-草銨膦前體Scheme 2 L-Proline derivatives induced α-C alkylation reaction to synthesize precursor of L-glufosinate

在圖式2 所示的反應(yīng)式中，非對映異構(gòu)體5/6 的比例可達95/5，(S,S)-異構(gòu)體(5)經(jīng)酸解能以中等總收率 (53%) 和理想的比旋光度[α]58925=+16.8 (c0.5 g/L, H2O) 得到L-草銨膦(1)并回收手性輔劑(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮(3) (圖式4)。在圖式3 中，非對映異構(gòu)體5/6 的比例為65/35，但將混合產(chǎn)物置于甲醇鈉的甲醇溶液中，(S,R)-異構(gòu)體(6)逐漸異構(gòu)化為(S,S)-異構(gòu)體(5)，直到 (S,R)-異構(gòu)體(6) 消失。該方法所得(S,S)-異構(gòu)體(5)經(jīng)酸解同樣能夠以中等總收率和理想的比旋光度得到L-草銨膦(1)并回收手性輔劑3。

圖式 4 L-草銨膦前體酸解得到L-草銨膦Scheme 4 L-Glufosinate was obtained by acid hydrolysis of its precursors

該法制備L-草銨膦(1)操作較為簡單，反應(yīng)條件較為溫和，手性輔劑(3)經(jīng)分離后可循環(huán)重復(fù)使用，但手性輔劑價格較高且反應(yīng)需要使用（與手性輔劑）等物質(zhì)的量的重金屬鎳鹽，而鎳鹽若處理不當(dāng)將對環(huán)境帶來不利影響。

2 以手性原料為手性源合成

2.1 以L-丙氨酸為手性源

楊尚東研究小組[9a]2017 年報道了鈀催化惰性C(sp3)-H 鍵烷基化高效合成手性γ-膦酰基-α-氨基酸的方法，該反應(yīng)以L-丙氨酸為手性源，經(jīng)與鄰苯二甲酸酐和8-氨基喹啉作用，得到N-鄰苯二甲酰保護的丙氨 (8-氨基喹啉) 酰胺關(guān)鍵中間體7，隨后化合物7 與甲基 (碘甲基) 膦酸乙酯在金屬鈀催化下偶聯(lián)，得到L-草銨膦前體8，化合物8 經(jīng)脫保護、酸解等反應(yīng)，高效合成了L-草銨膦(1)(圖式5)。馬軍安小組[9b]2021 年對合成手性γ-膦酰基-α-氨基酸的方法從不同方面進行了較為全面的總結(jié)，為此類化合物的對映選擇性合成提供了有益參考。

圖式 5 L-丙氨酸誘導(dǎo)合成L-草銨膦Scheme 5 L-Alanine induced synthesis of L-glufosinate

2.2 以L-谷氨酸為手性源

李超忠小組[10]近期報道了以L-谷氨酸(9)為手性源，通過二碳酸二叔丁酯保護手性氨基，后經(jīng)單甲酯化與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在縮合劑和催化劑作用下進行縮合，使裸露羧基形成活化酯10，再與甲基亞膦酸二乙酯在光催化條件下進行脫羧膦?；磻?yīng)得L-草銨膦前體11，然后通過酸性水解、氨化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-草銨膦銨鹽 (圖式6)。產(chǎn)物的比旋光度為[α]D27= +16.2 (c1.00 g/L, H2O)，與文獻值[11]對比證明產(chǎn)物純度較理想。由于該合成路線步驟較多，致使總收率 (30%) 偏低。此外，該工藝中的封管過程具有一定的安全隱患，且需要價格昂貴的光催化劑，工業(yè)化前景較差。

2.3 以L-蛋氨酸為手性源

圖式 6 以L-谷氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 6 L-Glutamic acid as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

李旭坤等[12a]以L-蛋氨酸(12)為手性源，經(jīng)與α-氯代羧酸或其衍生物反應(yīng)得到L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽(13)，隨后與氨基保護試劑氯甲酸酯反應(yīng)得到氨基保護的L-高絲氨酸內(nèi)酯(14)，接著經(jīng)開環(huán)得到β-氯乙基-L-甘氨酸衍生物15，化合物15 與甲基亞膦酸二乙酯經(jīng)Arbuzov 反應(yīng)，得到L-草銨膦衍生物16，水解后以69.2% 總收率和93.5% e.e.值得到L-草銨膦(1) (圖式7)。該工藝較邱國福[12b]小組合成步驟有所簡化，縮短了反應(yīng)時間，提高了合成效率；另外，水相合成步驟有利于減輕環(huán)境負擔(dān)，是一條較為有前景的合成工藝，但原料L-蛋氨酸價格偏高，同時會有含硫廢物生成，增加了工藝成本。

圖式 7 以L-蛋氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 7 L-Methionine as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

2.4 以L-高絲氨酸為手性源

董文凱等[13]2018 年報道了以L-高絲氨酸(17)為手性源，經(jīng)共沸脫水、氯代等步驟合成關(guān)鍵中間體L-3,6-雙(β-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪(18)，隨后18 與甲基亞膦酸二酯經(jīng)Arbuzov 反應(yīng)，得到L-草銨膦衍生物19，水解后以76.5%總收率和93.8%對映選擇性得到L-草銨膦(1) (圖式8)。該合成路線操作較為簡單易行，工藝三廢較少，在脫水、鹵代反應(yīng)中分別使用酸性、親核性催化劑，工藝過程較簡單，提高了反應(yīng)收率，工業(yè)化前景較好，但由于原料價格較高，不易控制生產(chǎn)成本。

近兩年，以L-高絲氨酸為手性源合成L-草銨膦的代表性工藝路線還有肖才根小組[14]、王龍小組[15]等的報道，采用相關(guān)工藝合成路線得到的L-草銨膦在總收率、對映選擇性及產(chǎn)品純度等方面均取得了一定的成功，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用價值，但由于原料價格較高，生產(chǎn)成本不易控制，在一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.5 以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性源

圖式 8 以L-高絲氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 8 L-Homoserine as chiral material for synthesis of L-glufosinate

1995 年，Hoffmann 報道[16]了以L-高絲氨酸內(nèi)酯(20) 為手性源，經(jīng)過開環(huán)氯代、酯化得到(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯(21)，化合物21 與甲基亞磷酸二酯進行Arbuzov 反應(yīng)得到γ-膦?；?α-氨基酸酯(22)，隨后經(jīng)水解、精制，以中等總收率(43%) 和較高的對映選擇性 (94.2% e.e.) 得到L-草銨膦鹽酸鹽 (圖式9)，保護基不同對總收率略有影響。該工藝操作簡便，但Arbuzov 反應(yīng)原料21 的活性較低，需要在較高的溫度 (140 ℃) 下才能進行，同時由于高溫下氯代烷烴副產(chǎn)物進一步與甲基亞磷酸二酯發(fā)生副反應(yīng)，使原料單耗增加。另外，高溫反應(yīng)還會使部分原料或產(chǎn)品消旋，導(dǎo)致L型e.e.值出現(xiàn)一定程度下降。為克服Arbuzov 反應(yīng)原料(21) 活性較低的影響，劉永江等[17]于2021 年報道了以L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽為手性源，經(jīng)開環(huán)、酯化得到化合物21，隨后由氯(乙氧基)(甲基)膦（該化合物在反應(yīng)體系中先由甲基二氯化膦與甲基亞膦酸二乙酯反應(yīng)生成）代替甲基亞磷酸二乙酯與化合物21 反應(yīng)，溫度 (100 ℃) 明顯降低，且L-草銨膦的總收率 (71%) 和對映選擇性(98% e.e.) 均有提高 (圖式10)。該工藝路線前景較好，但由于原料價格較高，產(chǎn)品成本不易控制。

圖式 9 以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性原料合成L-草銨膦Scheme 9 L-Homoserine lactone as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

近期，湯文杰等對含磷反應(yīng)物進行了系統(tǒng)優(yōu)化，獲得了系列高活性含磷底物，如：甲基亞磷酰二胺[18]、甲基亞磷酰胺單酯[19]、氯 (甲基) 亞膦酰胺[20]等，與(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯(21) 可在90 ℃左右完成反應(yīng)，且均能以較高總收率和理想的對映選擇性獲得L-草銨膦。上述更高反應(yīng)活性底物的開發(fā)，使得P－C 鍵的構(gòu)建條件更為溫和，降低了反應(yīng)溫度，可減少L-構(gòu)型在高溫下的消旋，從而提高了L-草銨膦的純度。相應(yīng)地，也省去了Arbuzov 反應(yīng)過程中所產(chǎn)生副產(chǎn)品的分離、純化和收集等環(huán)節(jié)的投入，具有較好的工業(yè)化前景，但由于原料價格較高，不易控制產(chǎn)品成本，一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.6 以L-乙烯基甘氨酸為手性源

2020 年，程柯等[21a]報道了以L-3,6-雙乙烯基-2,5-二酮哌嗪(22)為起始物，在引發(fā)劑過氧化苯甲酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯反應(yīng)獲得L-草銨膦前體23，化合物23 直接水解即可以高達90%的收率、97% e.e.值得到L-草銨膦(1)。該反應(yīng)起始物(22)為L-乙烯基甘氨酸(24)的二聚體，因其溶解度較差，反應(yīng)體系溫度需要控制在90 ℃以上。為解決上述問題，2022 年李南等報道[21b]了以L-乙烯基甘氨酸或其衍生物24 在引發(fā)劑過氧化新戊酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯于75 ℃條件下反應(yīng)獲得中間體25，25 直接水解即可以高達93%的收率、98% e.e.值得到L-草銨膦(1) (圖式11)。上述兩種工業(yè)化生產(chǎn)L-草銨膦方法的收率和對映選擇性均非常理想，但由于24不是天然氨基酸，需要由價格較高的L-蛋氨酸或L-高絲氨酸合成得到，生產(chǎn)成本偏高。

圖式 11 以L-乙烯基甘氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 11 L-Vinylglycine as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

3 不對稱催化合成

閆立單等[22]在2016 年報道了以4- (羥基- (甲基)氧膦基) -2-乙酰氧基丁腈(26)為起始原料，經(jīng)過氰基水解、α-羥基氧化、羰基亞氨化過程分別獲得化合物27～29，化合物29 通過L-型手性催化劑-三苯基膦-氯化銠不對稱催化加氫合成L-草銨膦(1)，該工藝路線較為簡單，以超過80%的收率和92%以上的對映選擇性得到L-草銨膦 (1) (圖式12)。與目前國外工業(yè)化生產(chǎn)工藝[23]相比，該工藝所得產(chǎn)品的收率及對映選擇性均有一定提高，但該工藝起始原料不易得，同時反應(yīng)經(jīng)歷了金屬釕催化氧化、高壓手性銠催化加氫等步驟，一定程度上限制了該工藝的應(yīng)用。

圖式 12 不對稱催化氫化法制備L-草銨膦Scheme 12 Synthesis of L-glufosinate via catalytic asymmetric hydrogenation

4 總結(jié)與展望

本文以總結(jié)L-草銨膦的化學(xué)合成方法為目標(biāo)，通過對相關(guān)文獻的進行分析、歸納，就L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成、以手性原料為手性源合成以及不對稱催化合成等合成方法，分類介紹了L-草銨膦的合成工藝及優(yōu)缺點，為今后化學(xué)方法合成L-草銨膦提供參考。

草銨膦作為全球第二大轉(zhuǎn)基因作物除草劑，具有殺草譜廣、低毒、活性高和環(huán)境相容性好等特點，其發(fā)揮活性作用的速度比百草枯慢而優(yōu)于草甘膦。在百草枯禁用和草甘膦抗性問題日益凸顯的背景下，草銨膦應(yīng)用前景廣闊[24]。而L-草銨膦相較于傳統(tǒng)草銨膦，其活性倍增、用量減半，正契合了國家農(nóng)藥減量增效政策。目前，L-草銨膦的不對稱催化加氫合成工藝已在日本實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但在中國由于其生產(chǎn)成本較高，尚缺乏市場競爭力。因此，開發(fā)反應(yīng)條件溫和、收率高、對映選擇性好且成本低的L-草銨膦合成工藝仍是科技工作者今后努力的方向。