高揚(yáng)，孟繁舒，閔浩楠，剌煥軍，陳磊，后振中

(1.西安科技大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院，西安 710054； 2.西安交通大學(xué)機(jī)械制造系統(tǒng)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710049；3.西安科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，西安 710054)

拓?fù)鋬?yōu)化是一種在給定設(shè)計(jì)域內(nèi)獲得最佳材料分布的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法，通過尋找材料的最優(yōu)分布，使結(jié)構(gòu)的目標(biāo)性能在約束條件下達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)[1]，為設(shè)計(jì)者提供最有效的解決方案。由于拓?fù)鋬?yōu)化具有非常高的設(shè)計(jì)自由度，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于結(jié)構(gòu)力學(xué)[2]、傳熱學(xué)[3]及光子學(xué)[4]等領(lǐng)域。在醫(yī)工結(jié)合背景下，拓?fù)鋬?yōu)化已被應(yīng)用于腰椎融合器設(shè)計(jì)[5]、頜骨重建骨板[6]和牙種植體[7]等，然而，拓?fù)鋬?yōu)化應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相對(duì)較少。

精準(zhǔn)醫(yī)療[8]是一種基于患者病情的“定制”醫(yī)療模式，可以為患者提供個(gè)性化的治療方案[9]，最終達(dá)到治療效果精準(zhǔn)化和患者受益最大化。藥物的精準(zhǔn)控釋是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要組成部分，藥物控釋系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生并迅速成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，尤其是在慢性疾病的長(zhǎng)期治療過程中，藥物控釋系統(tǒng)可以植入病灶附近，控制藥物在靶向部位按照需求的速率長(zhǎng)期釋放[10-11]。藥物控釋系統(tǒng)具有持續(xù)、穩(wěn)定和低副作用等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)通過對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如多層結(jié)構(gòu)[12]、微球[13]和微孔儲(chǔ)庫(kù)結(jié)構(gòu)[14-15]等方式，可以實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。

藥物控釋系統(tǒng)中常用的載體材料有聚己內(nèi)酯(PCL)[16]、明膠[17]、殼聚糖[18]、聚乳酸(PLA)[19]和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)[20]等。其中，PCL具有良好的生物相容性和生物降解性，已被廣泛應(yīng)用于藥物載體[21]和組織工程支架[22]等領(lǐng)域。阿司匹林(ASA)作為一種臨床使用近百年的藥物，在慢性腎臟病等慢性疾病的治療中有較好的治療效果[23]。但是，口服的ASA在經(jīng)過體液循環(huán)后，作用時(shí)間較短，釋藥持續(xù)性不高，若設(shè)計(jì)一種載有ASA的藥物控釋系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)該藥物的長(zhǎng)期按需釋放，則可為慢性疾病的治療提供一種新的解決方案。

筆者首先基于質(zhì)量傳遞方程建立了PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的釋藥模型及拓?fù)鋬?yōu)化模型。以設(shè)計(jì)域平均濃度與目標(biāo)濃度之差的最小值作為優(yōu)化目標(biāo)，根據(jù)不同目標(biāo)濃度設(shè)計(jì)出滿足要求的PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同用藥需求的參數(shù)化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。其次，對(duì)不同目標(biāo)濃度對(duì)應(yīng)的拓?fù)鋬?yōu)化模型進(jìn)行幾何重構(gòu)，研究了瞬態(tài)下儲(chǔ)庫(kù)形狀和流道結(jié)構(gòu)對(duì)釋藥能力的影響。最后通過體外釋藥實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該優(yōu)化方法和模型的合理性。

1 材料與方法

1.1 主要原材料

PCL：相對(duì)分子質(zhì)量為30 000，熔融溫度為60～63 ℃，瑞典Perstorp公司；

ASA：分子式為C9H8O4，純度為98%，分子量為180.16，上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 儀器及設(shè)備

紫外-可見分光光度(UV-Vis)計(jì)：UV-3600，島津(上海)實(shí)驗(yàn)器材有限公司；

真空干燥箱：DZF，北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司；

電子分析天平：SQP，賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司；

電火花數(shù)控線切割機(jī)床：DK7750，江蘇冬慶數(shù)控機(jī)床有限公司。

1.3 試樣制備

采用模壓成型法來加工制造PCL/ASA藥物控釋載體。模具的型芯采用電火花數(shù)控線切割工藝進(jìn)行加工，設(shè)備參數(shù)設(shè)置如下：脈沖寬度為8，脈沖間隙為9。利用制備好的模具完成PCL/ASA藥物控釋載體的制備：首先對(duì)材料進(jìn)行預(yù)處理，將足量的PCL顆粒放置于燒杯中并在30 ℃真空干燥箱中做干燥處理，待其干燥水分至恒重后取出并密封保存；將預(yù)備好的PCL顆粒填充于模具中，將其放置于70 ℃的真空干燥箱中熔融并進(jìn)行真空脫泡；待模具中的PCL顆粒全部熔融且無氣泡時(shí)，將模具蓋板安裝好并使用砝碼將其壓住，然后放置在30 ℃的真空干燥箱中定型2 h左右；最后將定型的載體進(jìn)行脫模并放置于密封袋中備用。

1.4 PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)拓?fù)鋬?yōu)化模型

優(yōu)化前的PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的二維模型如圖1所示。該藥物控釋系統(tǒng)由藥物儲(chǔ)庫(kù)Ω1和設(shè)計(jì)域Ω2兩部分組成。Ω1中的藥物通過Ω2從藥物擴(kuò)散邊界θ3擴(kuò)散到外界(θ1為藥物儲(chǔ)庫(kù)邊界、θ2為無通量邊界)。其中，藥物載體長(zhǎng)度l1為10 mm，藥物載體寬度l2為5 mm，藥物儲(chǔ)庫(kù)長(zhǎng)度l3為3 mm，藥物儲(chǔ)庫(kù)寬度l4為1.5 mm，擴(kuò)散邊界間距l(xiāng)5為2 mm，擴(kuò)散邊界長(zhǎng)度l6為1 mm。

對(duì)PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)中藥物傳質(zhì)過程做如下假設(shè)：

(1)為了盡可能模擬臨床環(huán)境，假設(shè)整個(gè)優(yōu)化過程均在37 ℃的溫度下進(jìn)行，設(shè)計(jì)域的初始藥物濃度為0 mol/m3；

(2)由于PCL降解周期較長(zhǎng)，因此忽略其降解特性對(duì)釋藥性能的影響；

(3)在優(yōu)化過程中，藥物釋放僅受濃度梯度下擴(kuò)散機(jī)理的控制，且釋藥過程中不發(fā)生溶脹、對(duì)流和收縮等現(xiàn)象；

(4)在PCL內(nèi)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，也沒有新的藥物生成。

基于上述假設(shè)，藥物控釋系統(tǒng)的藥物傳質(zhì)滿足菲克第二擴(kuò)散定律。PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)釋藥模型的邊界和初始條件設(shè)如下。

(1)藥物儲(chǔ)庫(kù)邊界θ1：在藥物傳遞過程中，假設(shè)藥物儲(chǔ)庫(kù)可以持續(xù)向外釋放ASA，儲(chǔ)庫(kù)邊界濃度始終為ASA在體液中的飽和濃度55.51 mol/m3。

(2)無通量邊界θ2：在藥物傳遞過程中，ASA不通過θ2擴(kuò)散至外部。

(3)藥物擴(kuò)散邊界θ3：在藥物傳遞過程中，ASA僅通過θ3擴(kuò)散至外界，由于外部環(huán)境模擬體液循環(huán)狀態(tài)，假如藥物通過θ3擴(kuò)散到外界會(huì)被循環(huán)體液帶走，故假設(shè)藥物擴(kuò)散邊界的濃度始終為0 mol/m3。

(4)根據(jù)濃度梯度法[24]測(cè)得ASA在PCL中的擴(kuò)散系數(shù)Dmin為6.12×10-11m2/s，在生理鹽水中的擴(kuò)散系數(shù)Dmax為1.13×10-9m2/s。

用拓?fù)鋬?yōu)化方法對(duì)PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)時(shí)，將偽密度值作為設(shè)計(jì)變量，用其建立設(shè)計(jì)變量和載體材料之間的關(guān)系，其取值范圍為[0，1]。其中，0表示PCL載體，1表示流道。在優(yōu)化過程中，設(shè)計(jì)域被劃分為網(wǎng)格，每個(gè)網(wǎng)格可以取不同的偽密度值。具體優(yōu)化模型見式(1)。

式中：γ為設(shè)計(jì)變量；qv為體積約束因子；γmin為γ最小值，為了防止在計(jì)算過程中發(fā)生矩陣奇異，取γmin為0.001；V為設(shè)計(jì)域的初始體積。

在恒定的邊界和初始條件下，PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的累積釋藥量可由設(shè)計(jì)域中的藥物平均濃度決定。因此，以藥物在設(shè)計(jì)域中的目標(biāo)平均濃度與優(yōu)化過程中的實(shí)際平均濃度值之差的最小值為優(yōu)化目標(biāo)，見式(2)和式(3)。

式中：Cobj為預(yù)設(shè)的設(shè)計(jì)域目標(biāo)濃度；Cavg為優(yōu)化過程中的設(shè)計(jì)域平均濃度；f(γ)為這兩個(gè)數(shù)值差值的絕對(duì)值；C(γ)為設(shè)計(jì)變量的濃度。

1.5 求解模型的關(guān)鍵方法和參數(shù)

使用COMSOL Multiphysics軟件對(duì)優(yōu)化模型進(jìn)行求解。選用固體各向同性材料懲罰函數(shù)(SIMP)進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)變量與材料屬性之間的插值關(guān)系見式(4)。

式中：D(γi)為單元i對(duì)應(yīng)的設(shè)計(jì)變量；Dmax為藥物在流道區(qū)域的擴(kuò)散系數(shù)；Dmin為藥物在載體PCL中的擴(kuò)散系數(shù)；p為懲罰系數(shù)。

采用密度過濾法對(duì)優(yōu)化結(jié)果進(jìn)行過濾，具體可通過耦合亥姆霍茲(Helmholtz-type)偏微分方程來實(shí)現(xiàn)[25]，見式(5)。

式中：Rmin為過濾半徑；?為哈密頓算子；γf為過濾后的密度值。

引入雙曲正切投影函數(shù)對(duì)密度過濾后的中間值進(jìn)行處理[26]。投影函數(shù)見式(6)。

式中：β為投影斜率；η為投影的閾值；γp為映射后得到的密度值。

在優(yōu)化過程中，采用移動(dòng)漸近線法(MMA)作為迭代算法，其收斂條件設(shè)為式(7)。當(dāng)收斂容差降至10-6時(shí)完成收斂。

式中：k為迭代次數(shù)；γk是迭代次數(shù)為k時(shí)得到的設(shè)計(jì)變量值；γk-1是迭代次數(shù)為k-1時(shí)得到的設(shè)計(jì)變量值。

2 結(jié)果與討論

對(duì)PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)進(jìn)行拓?fù)鋬?yōu)化的目的是通過改變?cè)O(shè)計(jì)域中ASA的平均濃度來實(shí)現(xiàn)釋藥量的參數(shù)化控制。為此，需首先確定ASA平均濃度的取值范圍。在設(shè)計(jì)域內(nèi)不設(shè)計(jì)流道的情況下，對(duì)PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)初始模型進(jìn)行藥物釋放模擬，結(jié)果如圖2所示。由圖2可知，藥物在釋放初期擴(kuò)散迅速；約4 d以后，整個(gè)設(shè)計(jì)域的ASA平均濃度趨于定值35.03 mol/m3，并形成了穩(wěn)定的濃度梯度，該數(shù)值為設(shè)計(jì)域內(nèi)不設(shè)計(jì)流道時(shí)所能達(dá)到的最大平均濃度。

圖2 優(yōu)化前設(shè)計(jì)域中ASA平均濃度隨時(shí)間變化的曲線Fig. 2 Curve of ASA average concentration change with time in design domain before optimization

取網(wǎng)格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1，設(shè)計(jì)域的目標(biāo)濃度分別取41，42，43，44，45，46 mol/m3，研究不同目標(biāo)濃度對(duì)流道拓?fù)湫螒B(tài)的影響，結(jié)果如圖3所示。由圖3可知，當(dāng)目標(biāo)濃度小于等于43 mol/m3時(shí)，優(yōu)化后的平均濃度可以達(dá)到目標(biāo)值且獲得了不同形態(tài)的流道結(jié)構(gòu)。當(dāng)目標(biāo)濃度大于44 mol/m3時(shí)，平均濃度保持在43.86 mol/m3且流道結(jié)構(gòu)基本保持不變。由此可知，43.86 mol/m3為當(dāng)前參數(shù)下該藥物控釋系統(tǒng)所能達(dá)到的最大平均濃度值，該藥物控釋系統(tǒng)設(shè)計(jì)域的平均濃度的取值范圍為35.03～43.86 mol/m3。

圖3 設(shè)計(jì)域中目標(biāo)濃度和平均濃度的關(guān)系Fig. 3 Relationship between target concentration and average concentration in design domain

2.1 拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)果的幾何重構(gòu)

PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的藥物釋放是一個(gè)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，為了研究?jī)?yōu)化結(jié)果對(duì)瞬態(tài)釋藥能力的影響，在相同的邊界條件和初始條件下對(duì)拓?fù)鋬?yōu)化模型進(jìn)行幾何重構(gòu)。在ASA平均濃度的取值范圍內(nèi)，分別對(duì)平均濃度為41，42，43，43.86 mol/m3的最優(yōu)拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)進(jìn)行幾何重構(gòu)，并分析其對(duì)PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)瞬態(tài)釋藥能力的影響。幾何重構(gòu)的結(jié)果如圖4所示。

圖4 不同ASA平均濃度的幾何重構(gòu)模型和拓?fù)鋬?yōu)化模型Fig. 4 Geometric reconstruction model and topology optimization model of different ASA average concentrations

為了驗(yàn)證幾何重構(gòu)模型的精確性和可靠性，在初始條件不變的前提下，對(duì)幾何重構(gòu)模型進(jìn)行瞬態(tài)數(shù)值模擬，并與拓?fù)鋬?yōu)化的穩(wěn)態(tài)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果如圖5所示。由圖5可知，兩者的平均濃度數(shù)值吻合度較高。其中，當(dāng)ASA平均濃度為41 mol/m3時(shí)誤差最大，這是由于在該數(shù)值下的拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了較多的灰度單元并在幾何重構(gòu)時(shí)被保留下來所致。

圖5 拓?fù)鋬?yōu)化模型與幾何重構(gòu)模型的平均濃度對(duì)比Fig. 5 Comparison of average concentration between topology optimization model and geometric reconstruction model

綜上所述，幾何重構(gòu)模型能很好地還原流道的拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)，可在最大程度上保留原拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)的釋藥能力。

2.2 儲(chǔ)庫(kù)形狀對(duì)釋藥能力的影響

為了研究?jī)?chǔ)庫(kù)形狀對(duì)藥物控釋系統(tǒng)釋藥能力的影響，在儲(chǔ)庫(kù)周長(zhǎng)相同、邊界條件和初始條件不變的前提下，分別對(duì)矩形、圓形和蜂巢形3種儲(chǔ)庫(kù)形狀藥物控釋系統(tǒng)的瞬態(tài)釋藥性能進(jìn)行研究。

圖6為3種不同形狀儲(chǔ)庫(kù)的設(shè)計(jì)域平均濃度隨時(shí)間變化的曲線。由圖6可知，矩形、圓形和蜂巢三種儲(chǔ)庫(kù)形狀對(duì)應(yīng)的藥物控釋系統(tǒng)在達(dá)到穩(wěn)定釋藥狀態(tài)后的平均濃度分別為44.01，44.16，44.26 mol/m3，數(shù)值較為接近。由此可知，在儲(chǔ)庫(kù)周長(zhǎng)不變的前提下，儲(chǔ)庫(kù)形狀對(duì)瞬態(tài)釋藥能力影響較小。綜合考慮載體的加工難度和脫模便利性，后續(xù)選用圓形儲(chǔ)庫(kù)的藥物控釋系統(tǒng)作為研究對(duì)象。

圖6 幾何重構(gòu)模型設(shè)計(jì)域的平均濃度隨時(shí)間變化的曲線Fig. 6 Curves of average concentration change with time in design domain of geometric reconstruction model

2.3 流道結(jié)構(gòu)對(duì)釋藥能力的影響

拓?fù)鋬?yōu)化方法可以將PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的載體材料在設(shè)定的約束條件下達(dá)到最優(yōu)分布。為了驗(yàn)證該方法的有效性，在儲(chǔ)庫(kù)形狀不變的情況下，分別設(shè)計(jì)無流道(即未經(jīng)拓?fù)鋬?yōu)化)、拓?fù)鋬?yōu)化流道、三角形流道和矩形流道的藥物控釋系統(tǒng)，對(duì)比分析其在瞬態(tài)下的釋藥能力。這4種藥物控釋系統(tǒng)均在相同條件下進(jìn)行瞬態(tài)數(shù)值模擬。其中，含有流道的3種藥物控釋系統(tǒng)的流道面積均占設(shè)計(jì)域總面積的10%，如圖7所示。

圖7 不同流道的藥物控釋系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)比Fig. 7 Structural comparison of controlled drug delivery systems with different flow channels

圖8為不同流道載體的設(shè)計(jì)域平均濃度隨時(shí)間變化的曲線。由圖8可知，含有流道的藥物控釋系統(tǒng)達(dá)到穩(wěn)定平均濃度所需時(shí)間明顯小于無流道的藥物控釋系統(tǒng)，且所能達(dá)到的最大平均濃度值明顯更高。其中，拓?fù)鋬?yōu)化流道的藥物控釋系統(tǒng)所能達(dá)到的平均濃度值最高，且用時(shí)最短，時(shí)間約為2 d。由此可知，經(jīng)拓?fù)鋬?yōu)化的藥物控釋系統(tǒng)具有更優(yōu)異的釋藥能力。

圖8 不同流道的設(shè)計(jì)域平均濃度隨時(shí)間變化曲線Fig. 8 Curves of average concentration change with time in design domain with different flow channels

2.4 體外釋藥實(shí)驗(yàn)

為了驗(yàn)證PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)拓?fù)鋬?yōu)化設(shè)計(jì)方法的合理性，進(jìn)行體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)。模型選用網(wǎng)格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1和目標(biāo)濃度為43.86 mol/m3參數(shù)下的拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)構(gòu)，制備方法如1.3節(jié)所述，模具和制備好的PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)樣品如圖9所示。

圖9 模具型芯及制備的PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)Fig. 9 Mould core and prepared PCL/ASA controlled drug delivery system

圖10為藥物釋放模擬和體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)照曲線。由圖10可知，具有拓?fù)鋬?yōu)化流道的藥物載體在14 d左右基本完成了ASA的全部釋放，在釋藥過程中的釋藥速率變化較小，藥物釋放趨勢(shì)趨于零級(jí)釋放。藥物釋放的模擬曲線與實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致，這驗(yàn)證了優(yōu)化方法和模型的合理性。

圖10 藥物釋放模擬和體外釋藥實(shí)驗(yàn)Fig. 10 Drug release simulation and in vitro release experiment

3 結(jié)論

(1) PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)可以根據(jù)釋藥需求參數(shù)化調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)域中ASA平均濃度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)釋藥量的參數(shù)化調(diào)節(jié)。在網(wǎng)格尺寸為0.08 mm、體積約束因子為0.1的前提下，PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的平均濃度可調(diào)范圍為35.03～43.86 mol/m3。

(2)幾何重構(gòu)可以很好地保留拓?fù)鋬?yōu)化后的流道結(jié)構(gòu)，能充分發(fā)揮PCL/ASA藥物控釋系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)儲(chǔ)庫(kù)周長(zhǎng)不變時(shí)，儲(chǔ)庫(kù)形狀對(duì)藥物控釋系統(tǒng)的釋藥能力影響較小。此外，經(jīng)拓?fù)鋬?yōu)化后的藥物控釋系統(tǒng)可以縮短達(dá)到最大平均濃度所需要的時(shí)間，同時(shí)還能提高所能達(dá)到的最大平均濃度值，具有較好的釋藥性能。

(3)具有拓?fù)鋬?yōu)化流道的藥物載體的體外釋藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與仿真結(jié)果吻合度較好，驗(yàn)證了優(yōu)化方法和模型的合理性。

(4)本研究在醫(yī)工結(jié)合背景下，為藥物控釋系統(tǒng)的參數(shù)化設(shè)計(jì)、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)釋藥提供了新的方法和一定的理論支持。