李春艷 劉國(guó)榮 常麗君 李秀博 丁文雙
1 廣州市第一人民醫(yī)院,華南理工大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科(廣東廣州 510180)
2 南方醫(yī)科大學(xué)附屬茂名醫(yī)院病理科(廣東茂名 525000)
Castleman病(Castleman’ disease,CD)是一種罕見(jiàn)的淋巴增生性疾病,根據(jù)臨床表現(xiàn)分為單中心型(unicentric Castleman’ disease,UCD)和多中心型(multicentric Castleman’s disease,MCD)[1]。MCD根據(jù)是否感染卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒/人類皰疹病毒8(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV/human herpesvirus-8,HHV8)分為KSHV/HHV8感染相關(guān)性、特發(fā)性和POEMS相關(guān)MCD(POEMS-MCD)。特發(fā)性多中心型Castleman?。╥diopathic MCD,iMCD)分為漿細(xì)胞型(plasma cell type-iMCD,PC-iMCD)及高血管型(hyaline-vascular-iMCD,HV-iMCD),其中以PC-iMCD多見(jiàn),PC-iMCD的淋巴結(jié)表現(xiàn)為淋巴濾泡增生、生發(fā)中心萎縮,濾泡間區(qū)成熟漿細(xì)胞片狀增生[2-3]。IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病有多種生長(zhǎng)模式,其組織形態(tài)不具有特異性,其中I型生長(zhǎng)模式與PC-iMCD有較多重疊之處,PC-iMCD可伴有大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)且血清學(xué)IgG4水平異常升高,當(dāng)PC-iMCD形態(tài)及實(shí)驗(yàn)室檢查同時(shí)符合IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),兩者的鑒別非常困難,但兩類疾病的治療方案及預(yù)后完全不同,必須將其區(qū)分[4-5],這給病理診斷帶來(lái)很大挑戰(zhàn),容易造成誤診。本文旨在分享1例與IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)病的組織病理學(xué)相似的PC-iMCD,結(jié)合其臨床癥狀、影像學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查并回顧相關(guān)文獻(xiàn)以探討2種疾病的鑒別要點(diǎn),旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)兩種疾病的認(rèn)識(shí),避免誤診、誤治。
患者為48歲女性,因口干、多飲18年,皮膚瘙癢2年,加重1個(gè)月入院。既往有貧血、2型糖尿病病史。體格檢查:未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示多項(xiàng)體液免疫指標(biāo)升高:IgA 13.4 g/L;IgG 91 g/L;IgM 2.57 g/L;IgE >6 000 ng/mL;補(bǔ)體C3 1.2 g/L;補(bǔ)體C4 0.239 g/L;Kappa輕鏈2 230.0 mg/dL;Lambda輕鏈1 290.0 mg/dL;血清IgG4水平14.7 g/L。胸部CT平掃及多平面重建:雙側(cè)腋窩、縱隔、上腹部腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié),考慮血液系統(tǒng)疾病可能;脾臟多發(fā)占位,性質(zhì)待定。PETCT:全身多發(fā)淋巴結(jié)代謝稍活躍,全身多處骨髓彌漫性代謝稍活躍,考慮淋巴瘤多發(fā)浸潤(rùn),建議結(jié)合病理檢查;脾大伴有稍高密度結(jié)節(jié),代謝不高,疑浸潤(rùn)。
4%中性甲醛液固定標(biāo)本,石蠟包埋切片(厚度=3 μm)經(jīng)脫蠟、水化后用全自動(dòng)HE染片機(jī)(賽默飛,型號(hào):Shandon Varistain Gemini)行HE染色。
采用4%中性甲醛液固定標(biāo)本,石蠟包埋切片(厚度=3 μm)常規(guī)脫蠟水化后,采用Leica全自動(dòng)免疫組化染色機(jī)(設(shè)備型號(hào):BenchMark ULTRA型)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。本研究標(biāo)記抗體包括CD3、CD5、CD20、CD79a、CD10、CD21、CD56、CD38、CD138、CD43、Bcl-2(B cell lymphoma protein-2)、Bcl-6、MUM-1[Multiple myeloma(MM)antigen 1)]、S-100、IgG4、IgG、Ki-67,上述抗體均為即用型抗體,購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司,均設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照。EB病毒原位雜交試劑盒購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,根據(jù)試劑盒步驟進(jìn)操作,同時(shí)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照。
淋巴濾泡增生,生發(fā)中心萎縮(圖1A),部分套區(qū)淋巴細(xì)胞呈“洋蔥皮”樣圍繞生發(fā)中心排列(圖1B),濾泡間區(qū)擴(kuò)張伴血管增生,其內(nèi)見(jiàn)大量成熟的漿細(xì)胞呈片狀浸潤(rùn),灶區(qū)見(jiàn)含鐵血黃素沉積(圖1C-D),漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞均未見(jiàn)明顯異型性。
圖1 PC-iMCD 鏡下組織形態(tài)
濾泡樹(shù)突網(wǎng)CD21陽(yáng)性,顯示生發(fā)中心萎縮(圖2A);濾泡間區(qū)成熟漿細(xì)胞CD79α、CD38、CD138(圖2B)、MUM1及CD43陽(yáng)性;濾泡間區(qū)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>100/高倍視野,IgG4陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)/ IgG陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比值>40%(圖2C-D);Kappa及Lambda輕鏈顯示非限制性表達(dá)(圖2E、F);生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞CD20、CD79α、CD10及Bcl-6陽(yáng)性,Ki-67增殖指數(shù)20%;T淋巴細(xì)胞CD3、CD5陽(yáng)性。
圖2 PC-iMCD 免疫表型
EB病毒編碼RNA原位雜交陰性(圖3A)。
圖3 PC-iMCD 原位雜交
本研究報(bào)道了1例少見(jiàn)PC-iMCD的淋巴結(jié)病變,其組織學(xué)特征與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變-MCD樣亞型組織學(xué)改變類似,鏡下均表現(xiàn)為淋巴濾泡增生,濾泡間見(jiàn)大量成熟漿細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)該患者淋巴結(jié)內(nèi)IgG4計(jì)數(shù)>100/高倍視野、IgG4/IgG比例>40%、血清IgG4水平14.7 g/L(IgG4相關(guān)疾病臨界值1.35 g/L),其形態(tài)學(xué)、免疫組化及實(shí)驗(yàn)室檢查均符合IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)。兩種疾病的治療措施及生存預(yù)后有較大差異,在此情況下,兩類疾病的的鑒別極為重要,結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)所總結(jié)的鑒別要點(diǎn)見(jiàn)表1。
表1 PC-iMCD與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變(I型)的鑒別總結(jié)
IgG4相關(guān)病變(IgG4-related disease,IgG4-RD)為系統(tǒng)性疾病,臨床表現(xiàn)全身多處器官受累,最常累及胰腺、唾液腺、淚腺、腮腺和肺[3]。IgG4-RD確診依靠綜合性診斷,修訂版(2020版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]中包括臨床影像、血清學(xué)和病理診斷標(biāo)準(zhǔn),其中特征性的病理改變包括:①受累組織內(nèi)大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),伴纖維化;②IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值>40%,且IgG4+漿細(xì)胞>10/高倍視野(診斷淋巴結(jié)病變需>50/高倍視野[7]);③席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎,其中IgG4+漿細(xì)胞絕對(duì)值需與器官特異性IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨界值相結(jié)合。80%的IgG4-RD伴全身多處淋巴結(jié)腫大,大部分IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變與結(jié)外病變同時(shí)存在,僅少數(shù)病例以淋巴結(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀,隨后出現(xiàn)典型結(jié)外組織學(xué)改變[8]。目前IgG4相關(guān)的淋巴結(jié)病變分為5種組織學(xué)類型,多中心Castleman病樣(Ⅰ型)、濾泡增生(Ⅱ型)、濾泡間擴(kuò)張(Ⅲ型)、生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化(Ⅳ型)和炎性假瘤樣(Ⅴ型)[4,9]。IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變組織學(xué)不具特異性,如I型淋巴結(jié)改變與MCD相似,鏡下均表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保留,髓竇擴(kuò)張開(kāi)放,濾泡增生伴生發(fā)中心不同程度的萎縮退變,濾泡內(nèi)見(jiàn)小靜脈穿入,濾泡間區(qū)可見(jiàn)高內(nèi)皮靜脈增生及成熟漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)[4]。值得注意的是,IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)并非IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變特有,部分自身免疫性疾病相關(guān)淋巴結(jié)病變,MCD等也可出現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞大量增生,少數(shù)情況下可伴血清中IgG4水平升高,因此診斷IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變需與伴有類似組織學(xué)和血清學(xué)改變的疾病進(jìn)行鑒別[6]。
C D 是一種罕見(jiàn)的淋巴增殖性疾病,依據(jù)臨床表現(xiàn)分為單中心型(U C D)和多中心型(MCD)。不伴KSHV/HHV8感染的MCD稱之為iMCD,iMCD包括PC-iMCD和HV-iMCD。PCiMCD發(fā)病與IL-6異常升高有關(guān),患者表現(xiàn)為發(fā)熱伴全身多處淋巴結(jié)腫大、血清蛋白異常升高、高乳酸脫氫酶等,鏡下改變主要為淋巴濾泡增生伴生發(fā)中心萎縮,部分生發(fā)中心可見(jiàn)小靜脈插入,髓竇擴(kuò)張,濾泡間區(qū)大量成熟漿細(xì)胞片狀浸潤(rùn)[10]。部分PC-iMCD患者淋巴結(jié)病變可伴有IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)及血清IgG4水平升高,韓國(guó)一項(xiàng)納入87例CD的研究發(fā)現(xiàn),11.5%(10/87)病例可滿足IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。Sato等[12-13]分析總結(jié)IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變與MCD組織學(xué)鑒別要點(diǎn)如下:①M(fèi)CD患者生發(fā)中心常萎縮,IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變則正?;蛟錾?;②MCD濾泡間區(qū)成熟漿細(xì)胞為片狀增生模式,IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變則細(xì)胞成分混雜,表現(xiàn)為成熟漿細(xì)胞與漿樣細(xì)胞及免疫母細(xì)胞的增生;③IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),MCD未見(jiàn)。
為了更加精準(zhǔn)的診斷IgG4相關(guān)病變,日本學(xué)者Sato等[14]提出了IgG4-RD的排除性診斷標(biāo)準(zhǔn),目的在于排除PC-iMCD等具有相似組織學(xué)改變的疾病。該排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床特征包括:①血清CRP持續(xù)升高(≥10 g/L);②血清IgA升高;③血清IgM升高。病理特征包括:①漿細(xì)胞片狀增生;②鐵血黃素沉積;③中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。隨后,Nishikori等[3]通過(guò)納入58例PC-iMCD的資料進(jìn)一步驗(yàn)證此排除標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)其中20.5%(8/39)淋巴結(jié)病變和42.1%(8/19)肺病變可符合IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)排除性診斷標(biāo)準(zhǔn),16例患者均可排除IgG4-RD,該排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為100%和93.1%。結(jié)合該排除性診斷標(biāo)準(zhǔn),本文報(bào)道的病例可排除IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變,符合PC-iMCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
Xia等[15]把組織學(xué)改變同時(shí)滿足IgG4-RD和MCD診斷標(biāo)準(zhǔn)的這類少見(jiàn)病變創(chuàng)新給予IgG4-CD暫定名稱,作者從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床治療預(yù)后角度進(jìn)行了回顧性分析。IgG4-CD病例少見(jiàn),其發(fā)病率約占IgG4-RD的2.5%(15/534),IgG4-CD發(fā)病部位兼具M(jìn)CD和IgG4-RD的特征。本組數(shù)據(jù)中全部IgG4-CD病例(15/15)累及多處淋巴結(jié),同時(shí)87%病例(13/15)伴淋巴結(jié)外多部位累及,常見(jiàn)于舌下腺、腮腺、胰腺及副鼻竇等部位。與MCD相比,IgG4-CD血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量、血清IgG4水平及IgG4/IgG比例偏高,而CRP、IL-6水平等偏低。IgG4-CD患者可接受單純糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療,該類患者治療效果及預(yù)后同IgG4-RD較一致,生存預(yù)后明顯優(yōu)于MCD。該作者首次創(chuàng)新性地從臨床及治療角度提出IgG4-CD疾病名稱,為解決這類難以鑒別的疾病提供了新的診斷和治療思路,但該組數(shù)據(jù)的病理學(xué)資料描述不夠詳盡,同時(shí)受樣本量少的限制,該暫定名稱的疾病在病理學(xué)及風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域的接受度可能受到挑戰(zhàn)。
伴血清IgG4升高的PC-iMCD與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病(Ⅰ型)組織形態(tài)、免疫表型特征及血清學(xué)改變均有重疊,單純依靠形態(tài)學(xué)難以將兩者進(jìn)行鑒別,容易造成誤診、誤治。兩者鑒別需結(jié)合IgG4相關(guān)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)、排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷。