譚萌,申佩佩,葉金鑫,楊倪焱,吳艷華

作者單位： 510632 廣州市,暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(譚萌、申佩佩、葉金鑫、楊倪焱)

510220 廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院(吳艷華)

慢性盆腔炎(CPID)是一種傷及女性內(nèi)生殖器及其周圍組織的慢性炎性反應(yīng)性疾病,常表現(xiàn)為腹痛、白帶異常、子宮抬舉痛等癥狀,該病因病情頑固常反復(fù)發(fā)作而遷延難愈,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致女性不孕[1]。西醫(yī)認(rèn)為該病病因多為病原體感染生殖道,或因急性盆腔炎治療不當(dāng)或不徹底產(chǎn)生,目前臨床上治療以抗生素為主,雖療效肯定,但也易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)[2]。近年來(lái),中醫(yī)藥在治療CPID方面療效好、安全可靠的優(yōu)勢(shì)逐漸突出,臨床上常與其他治療方式聯(lián)用治療CPID。

當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略—婦人妊娠病脈證并治》,有養(yǎng)肝血、祛脾濕的功效,主要治療由肝脾失調(diào)而引起的婦人腹痛諸癥,臨床可應(yīng)用于痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、慢性盆腔炎、多囊卵巢綜合征、卵巢囊腫及妊娠腹痛等疾病[3]。本研究采用Meta分析法,通過(guò)對(duì)加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行全面系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床應(yīng)用提供可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase和Cochrane Library,以“當(dāng)歸芍藥散”“慢性盆腔炎”“Danggui Shaoyao powder”“Chronic Pelvic Inflammatory Disease”為檢索詞,數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間為2010年1月—2021年12月。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:RCTs;(2)研究對(duì)象:患者符合《新編婦產(chǎn)科疾病診療學(xué)》中CPID的診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡、病程不限,且基線資料具有可比性;(3)干預(yù)措施:對(duì)照組采用CPID的其他治療方法(包括西醫(yī)抗生素治療、中醫(yī)針灸、中藥熏洗、中藥灌腸及物理治療等),試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥加味當(dāng)歸芍藥散口服;(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率、痊愈率、不良反應(yīng)、癥狀積分、炎性指標(biāo)、免疫指標(biāo)等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):綜述、個(gè)案、心得、基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn);資料不全文獻(xiàn);重復(fù)文獻(xiàn);非RCTs文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取,然后進(jìn)行逐一核對(duì),意見不一致時(shí)協(xié)商解決或請(qǐng)第3位研究員進(jìn)行判斷。數(shù)據(jù)提取主要內(nèi)容:研究基本信息、樣本量、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Cochrane手冊(cè)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。研究間異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行判定,若P>0.01或I2≤50%,表明同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)、計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示,若漏斗圖兩側(cè)基本對(duì)稱,表明不存在發(fā)表偏倚;反之說(shuō)明可能存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照文獻(xiàn)檢索策略和資料收集方法,中文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出197篇相關(guān)文獻(xiàn),其中CNKI 78篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)78篇、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)41篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)去除文獻(xiàn)188篇,最終納入9篇RCTs[5-13],具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 9篇文獻(xiàn)[5-13]共納入674例患者,其中試驗(yàn)組和對(duì)照組均為337例。9篇文獻(xiàn)[5-13]報(bào)道了總有效率,7篇文獻(xiàn)[5-8,10-12]報(bào)道了痊愈率,3篇文獻(xiàn)[5,7-8]報(bào)道了不良反應(yīng),6篇文獻(xiàn)[5,8-12]報(bào)道了癥狀積分,7篇文獻(xiàn)[5-11]報(bào)道了炎性因子,3篇文獻(xiàn)[5,7,10]報(bào)道了免疫因子,見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的9篇文獻(xiàn)RCTs中7篇[5-7,10-11,13]提及“隨機(jī)”字樣,有4篇文獻(xiàn)[5-6,8,11]描述采用了隨機(jī)數(shù)字表法,9篇均未提及分配方案隱藏、是否使用盲法,9項(xiàng)RCTs均未描述失敗和退出案例,結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率:9項(xiàng)RCTs[5-13]共納入CPID患者674例,試驗(yàn)組337例,對(duì)照組337例;其中試驗(yàn)組的總有效率為92.88%(313/337),對(duì)照組為71.51%(241/337),組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,總體療效合并值[OR=5.47,95%CI(3.36,8.90)],2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.84,P<0.000 01)。提示試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組,見圖3。

圖3 對(duì)照組與試驗(yàn)組總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 痊愈率:納入研究中7項(xiàng)RCTs[5-8,10-12]進(jìn)行了痊愈率的報(bào)道。其中試驗(yàn)組痊愈率為43.06%(124/288),對(duì)照組痊愈率為19.10%(55/288),2組間無(wú)明顯差異性(P=0.16,I2=35%),采用固定效應(yīng)模型分析,合并值檢驗(yàn)[OR=3.26,95%CI(2.24,4.76)],結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.13,P<0.000 01)。提示試驗(yàn)組痊愈率優(yōu)于對(duì)照組,見圖4。

圖4 對(duì)照組與試驗(yàn)組痊愈率的Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率:納入研究中3項(xiàng)RCTs[5,7-8]

進(jìn)行了不良反應(yīng)報(bào)道。其中1項(xiàng)研究[5]報(bào)道了在治療期間,試驗(yàn)組出現(xiàn)痛經(jīng)1例、盆腔粘連1例、性生活疼痛2例,對(duì)照組出現(xiàn)痛經(jīng)1例、盆腔粘連1例、性生活疼痛1例;1項(xiàng)研究[7]報(bào)道,試驗(yàn)組出現(xiàn)頭暈3例、惡心4例、皮疹2例,對(duì)照組出現(xiàn)頭暈3例、惡心2例、皮疹1例、食欲減退1例。試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.57%(13/123),對(duì)照組為8.13%(10/123),2組間無(wú)明顯差異性(P=0.63,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型分析,合并值檢驗(yàn)[OR=0.02,95%CI(-0.05,0.10)],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.66,P=0.51)。提示試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較差異不顯著,見圖5。

圖5 對(duì)照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.4 癥狀積分:3項(xiàng)RCTs[5,8-12]報(bào)道了治療前后癥狀積分的變化,通過(guò)治療前后癥狀積分變化來(lái)研究(加味)當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),異質(zhì)性較大(P=0.001,I2=85%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=-1.05,95%CI(-1.82,-0.27),上下限包含0],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.64,P=0.008)。說(shuō)明試驗(yàn)組降低CPID患者臨床癥狀積分方面較對(duì)照組有效,見圖6。

圖6 對(duì)照組與試驗(yàn)組癥狀積分的Meta分析森林圖

2.4.5 炎性因子

2.4.5.1 白介素-4(IL-4):4項(xiàng)RCTs[8-11]報(bào)道了治療前后炎性因子IL-4水平變化,通過(guò)治療前后IL-4水平變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn), 異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=96%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=0.79,95%CI(-0.79,2.38)],整體效果檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.98,P=0.33)。不能證明加味當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合其他治療方式在升高CPID患者的IL-4水平方面有優(yōu)勢(shì),見圖7。

圖7 對(duì)照組與試驗(yàn)組IL-4的Meta分析森林圖

2.4.5.2 白介素-10(IL-10):4項(xiàng)RCTs[5,7-8,11]報(bào)道了治療前后炎性因子IL-10水平變化,通過(guò)治療前后IL-10水平變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),異質(zhì)性較大(P=0.003,I2=79%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=1.46,95%CI(0.87,2.05)],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.85,P<0.000 01)。說(shuō)明試驗(yàn)組在升高CPID患者的IL-10水平方面較對(duì)照組有效,見圖8。

圖8 對(duì)照組與試驗(yàn)組IL-10的Meta分析森林圖

2.4.5.3 腫瘤壞死因子-α(TNF-α):4項(xiàng)RCTs[7-10]報(bào)道了治療前后炎性因子TNF-α水平變化,通過(guò)治療前后TNF-α水平變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=96%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=-1.77,95%CI(-3.11,-0.48)],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.59,P=0.01)。說(shuō)明試驗(yàn)組在降低CPID患者的TNF-α水平方面較對(duì)照組有效,見圖9。

圖9 對(duì)照組與試驗(yàn)組TNF-α的Meta分析森林圖

2.4.6 免疫指標(biāo):3項(xiàng)RCTs[5,7,10]報(bào)道了治療前后免疫因子CD4+、CD8+及CD4+/CD8+變化。分別對(duì)這三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。

2.4.6.1 CD4+:通過(guò)治療前后CD4+變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=94%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=1.44,95%CI(0.39,2.50),上下限包含0],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=2.68,P=0.007)。說(shuō)明試驗(yàn)組在提高CPID患者的CD4+方面優(yōu)于對(duì)照組,見圖10。

圖10 對(duì)照組與試驗(yàn)組CD4+的Meta分析森林圖

2.4.6.2 CD8+:通過(guò)治療前后CD8+變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=94%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=-1.61,95%CI(-2.71,-0.51)],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.88,P=0.004)。說(shuō)明試驗(yàn)組在降低CPID患者的CD8+方面較對(duì)照組有效,見圖11。

圖11 對(duì)照組與試驗(yàn)組CD8+的Meta分析森林圖

2.4.6.3 CD4+/CD8+:通過(guò)治療前后CD4+/CD8+變化研究加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的效果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)較大(P=0.002,I2=83%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析數(shù)據(jù)[SMD=1.58,95%CI(0.92,2.24)],整體效果檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.70,P<0.000 01)。說(shuō)明試驗(yàn)組在提高CPID患者的CD4+/CD8+方面較對(duì)照組有效,見圖12。

圖12 對(duì)照組與試驗(yàn)組CD4+/CD8+的Meta分析森林圖

2.4.7 發(fā)表偏倚:通過(guò)對(duì)加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID的總有效率的漏斗圖進(jìn)行分析,圖像非對(duì)稱性,提示存在發(fā)表偏倚,見圖13。

圖13 總有效率的漏斗圖

3 討 論

CPID,中醫(yī)學(xué)歸屬“痛經(jīng)”“帶下病”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇,隨著中醫(yī)藥的逐年發(fā)展,運(yùn)用中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)治療CPID,常獲得良好的療效?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CPID的病因主要涉及虛實(shí)兩方面,虛者沖任虛衰,氣血虧虛,胞脈失養(yǎng),不榮則痛;實(shí)者沖任阻滯,瘀血、痰濕、濕熱阻塞胞脈,不通則痛,虛實(shí)兩方面?；ハ嘤绊慬14]。當(dāng)歸芍藥散的組成為當(dāng)歸、芍藥、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉,其中當(dāng)歸養(yǎng)血活血,芍藥緩中止痛,川芎行氣活血,茯苓滲濕健脾,白術(shù)健脾益氣利水,澤瀉利水滲濕泄熱,以上藥物合用則補(bǔ)益氣血、疏肝活血、健脾利水,共奏調(diào)和肝脾的功效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,山奈酚、β-谷甾醇可作為當(dāng)歸芍藥散治療CPID發(fā)揮作用的核心成分[15];山奈酚通過(guò)抑制炎性遞質(zhì)釋放(如IL-6、TNF-α)發(fā)揮抗炎作用[16];β-谷甾醇通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體氧自由基清除力而抑制TNF-α的聚集和釋放[17]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示,當(dāng)歸芍藥散能夠調(diào)控下丘腦—垂體—卵巢軸對(duì)子宮、免疫、血液等多方面進(jìn)行平衡調(diào)節(jié)。劉輝等[18]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)當(dāng)歸芍藥散治療后,高泌乳素血癥患者可明顯增加自然殺傷細(xì)胞(NK)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+,CD4+,CD8+)活性而改善免疫功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸芍藥散可改善炎性反應(yīng)環(huán)境,通過(guò)調(diào)節(jié)Th、Tc細(xì)胞及白介素(IL)、TNF-α等免疫因子,以達(dá)到治療盆腔炎的目的[19-20]。相關(guān)報(bào)道當(dāng)歸芍藥散可有效抑制CPID大鼠機(jī)體局部炎性因子,進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫[21]。

文章Meta分析中,加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID在總有效率和痊愈率方面優(yōu)于對(duì)照組,同時(shí)還可有效降低臨床癥狀積分,改善癥狀,減輕疼痛,提高生活質(zhì)量。炎性因子方面,IL-4和IL-10作為抗炎因子,在經(jīng)加味當(dāng)歸芍藥散治療后,IL-4和IL-10水平明顯上升,促炎因子TNF-α水平明顯降低,與TNF-α作為當(dāng)歸芍藥散治療CPID的核心作用點(diǎn)相呼應(yīng)[15]。但本研究無(wú)法證明在提高IL-4水平方面,試驗(yàn)組較對(duì)照組更有效,究其原因可能在于1項(xiàng)研究中試驗(yàn)誤差[10]。以上結(jié)果提示加味當(dāng)歸芍藥散可通過(guò)調(diào)控IL-4、IL-10、TNF-α等因子水平,改善Th1/Th2細(xì)胞的免疫平衡,也可提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,促使免疫功能恢復(fù),減輕臨床癥狀。

綜上所述,加味當(dāng)歸芍藥散治療CPID效果明確。然而,Meta分析本身具有一定的局限性。本研究中,僅3篇文獻(xiàn)提到了不良反應(yīng),1篇文獻(xiàn)[8]報(bào)道了復(fù)發(fā)率,而不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率需要更多高質(zhì)量、大樣本的數(shù)據(jù)證實(shí);此外,關(guān)于納入研究的數(shù)量較少,也會(huì)影響Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。故本研究仍需更多大樣本、高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突