范傳蓮 鐘雯婷 李海亮

[摘要]?再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的一種分型，臨床較為少見。再生障礙性貧血和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿可相互轉(zhuǎn)化，相互依存，診斷難度大，易被誤診。本文對1例以多部位血栓形成合并腦出血為表現(xiàn)的再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析并復習相關文獻，旨在提醒臨床醫(yī)師提高警惕、盡早明確診斷、盡早治療，以改善患者生活質(zhì)量和生存結(jié)局。

[關鍵詞]?再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征；血栓；腦出血

[中圖分類號]?R556.5????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.033

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal?nocturnal?hemoglobinuria，PNH）是一種獲得性造血干細胞克隆性疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括不同程度的發(fā)作性血管內(nèi)溶血、骨髓造血功能衰竭及靜脈血栓形成。再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（aplastic?anemia-paroxysmal?nocturnal?hemoglobinuria，AA-?PNH）綜合征是PNH中的一種，臨床上較為少見[1]。本文回顧1例AA-PNH綜合征合并多部位血栓形成及腦出血患者的臨床資料。

1??臨床資料

患者，男，28歲。因“頭暈、心悸、左上肢麻木3d”于2021年10月11日入住贛南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院。2019年9月，于外院診斷為“下腔靜脈栓塞”，但未積極查找血栓原因，未治療。2020年8月1日出現(xiàn)右額葉腦出血并癲癇發(fā)作，肝腎功能衰竭，下腔靜脈、雙下肢靜脈多發(fā)血栓形成，白蛋白低。當?shù)蒯t(yī)院考慮藥物性肝腎損害，此后停止環(huán)孢素A、強的松及十一酸睪酮治療，期間血小板計數(shù)維持在（30～40）×109/L。2011年9月于外院完善檢查：血常規(guī)中白細胞計數(shù)2.4×109/L，紅細胞計數(shù)1.73×1012/L，血紅蛋白60g/L，血小板計數(shù)19×109/L，網(wǎng)織紅細胞比例0.1%；PNH篩查試驗（酸溶血試驗、蔗糖溶血試驗、尿中含鐵血黃素試驗）均陰性；骨髓象：①有核細胞增生度減低，骨髓粒細胞密度明顯減低；②粒細胞系統(tǒng)占2%，比例明顯減少；③紅細胞系統(tǒng)占6%，比例明顯減少；④巨核細胞總數(shù)0個；腹部彩超示肝、膽、胰、脾均未見異常。外院明確診斷為再生障礙性貧血，長期口服環(huán)孢素A、潑尼松、十一酸睪酮。

入院查體：全身皮膚黏膜可見散在瘀斑，腹部膨隆，腹壁靜脈曲張；肝脾觸診不明顯，移動性濁音陽性；雙下肢水腫，左上肢肌力減弱，5級-。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.59×109/L，紅細胞計數(shù)3.79×1012/L，血紅蛋白128g/L，血小板計數(shù)35×109/L，網(wǎng)織紅細胞絕對值149.7×109/L；尿常規(guī)：尿潛血±，酮體2+，蛋白質(zhì)±，比重1.035，膽紅素1+，尿膽原3+；便常規(guī)（–）；肝功能：白蛋白24.5g/L，總膽紅素25.9μmol/L，直接膽紅素12.9μmol/L，間接膽紅素13.0μmol/L；Coomb試驗陰性；血漿蛋白C活性測定、蛋白S測定均未見異常。凝血分析：凝血酶原時間12.40s，國際標準化比率1.07，纖維蛋白原3.47g/L，活化部分凝血活酶時間27s，凝血酶時間14.50s，AT-Ⅲ?108.3%，凝血酶原活動度78.40%，D-二聚體5.27mg/L，血漿魚精蛋白副凝固試驗（–）；血小板自身抗體水平（–），血小板最大聚集率下降。外周血粒細胞及紅細胞CD55、CD59表達水平正常。流式細胞術(shù)檢測嗜水氣單胞菌毒素變異體結(jié)果提示檢測到PNH克?。?6.39%?Ⅱ型紅細胞、99.35%粒細胞、94.64%單核細胞）。骨髓細胞學檢查：粒系增生活躍，以成熟中性粒細胞為主伴中毒性改變；紅系增生活躍，部分幼紅細胞核小漿少，成熟紅細胞大小，染色尚可；巨核細胞17個/全片，血小板散在可見，量減少；提示再生障礙性貧血治療后。染色體核型分析：46，XY。

頭顱磁共振血管成像：①右側(cè)頂葉占位，考慮血腫（急性期），蛛網(wǎng)膜下腔出血；②左側(cè)顳部蛛網(wǎng)膜囊腫；③顱腦未見明確異常。顱腦臨床靶區(qū)：①上矢狀竇血栓；②右側(cè)頂葉出血，并周圍水腫；③左側(cè)顳極蛛網(wǎng)膜囊腫。下腔靜脈血管造影：①肝硬化、肝淤血，下腔靜脈肝段及肝靜脈顯示不清，以遠下腔靜脈及髂靜脈均顯示纖細、顯影淺淡，部分側(cè)枝血管建立；雙下肢皮下水腫。②下腔靜脈（第二肝門處）血栓形成。

入院后顱腦臨床靶區(qū)提示上矢狀竇靜脈血栓形成合并腦出血，血小板低，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、血小板自身抗體均未見異常；查外周血測CD55、CD59表達水平正常，但嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測結(jié)果陽性，考慮患者為再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為PNH并合并多部位血栓形成。腦出血的可能原因是上矢狀竇靜脈血栓導致顱內(nèi)靜脈壓增高。2021年10月14日，給予低分子肝素皮下注射治療；給藥10min后患者突發(fā)抽搐入ICU，停止使用抗凝劑，予以對癥治療后生命體征平穩(wěn)，腦出血未進一步進展，轉(zhuǎn)回血液內(nèi)科。10月20日，患者腦血腫改善后開始給予10mg地塞米松控制PNH急性溶血。11月2日，血小板計數(shù)上升至66×109/L，予以華法林抗凝治療。11月5日，血紅蛋白、血小板上升。11月20日，尿膽紅素陰性，尿白蛋白改善，下肢水腫情況顯著改善?？紤]患者下腔靜脈肝段閉塞、肝硬化、肝小靜脈閉塞，行介入治療適應證。2022年1月15日，復查血小板計數(shù)54×109/L，于消化內(nèi)科行下腔靜脈成形術(shù)+經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)+曲張靜脈栓塞術(shù)。2022年9月26日，復查血小板計數(shù)90×109/L，白蛋白恢復正常，無血尿。頭顱平掃+磁共振血管成像未見出血，但有新增左側(cè)橫竇血栓可能。上腹部CT提示新增門靜脈血栓可能，予停用華法林而改利伐沙班治療，PT波動為40s，INR波動為2～3。2022年12月26日，感染新型冠狀病毒后再次誘發(fā)凝血功能異常，血小板計數(shù)最低降至24×109/L，白蛋白22.2g/L，伴腹脹、雙下肢水腫；予地塞米松治療后血小板計數(shù)逐漸上升至34×109/L，腹脹改善。目前繼續(xù)隨訪中。

2??討論

研究表明40%的PNH由再生障礙性貧血演變而來，70%的獲得性再生障礙性貧血患者在診斷時已有少量PNH克隆，疾病復發(fā)時PNH克隆細胞群明顯增多[2]。亦有研究表明再生障礙性貧血患者經(jīng)免疫抑制治療后亦常出現(xiàn)PNH克隆[3]。本例患者既往再生障礙性貧血診斷明確，2年前已開始有靜脈血栓形成，在排除易栓癥診斷后更應考慮患者是否已從再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為以PNH為主的臨床表現(xiàn)。再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為PNH的中位轉(zhuǎn)化時間是確診再生障礙性貧血后的24個月[4]，根據(jù)《陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識》[1]，本例患者有非常見部位的血栓形成，應進行PNH克隆初篩。患者入院查外周血CD55、CD59表達水平正常，但患者既往有多次輸血及溶血發(fā)作史，可能受輸血和溶血影響導致漏診。嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測對微小PNH克隆非常敏感[1]。結(jié)合患者出現(xiàn)的多部位血栓形成表現(xiàn)，予以加做嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測，經(jīng)檢測明確診斷其為AA-PNH綜合征。

PNH在肝、腸系膜、門靜脈、腦、真皮靜脈可見血栓形成[5]。本例患者出現(xiàn)下腔靜脈、肝靜脈、雙下肢靜脈、上矢狀竇血栓等多部位血栓形成，同時合并右額頂葉腦出血，十分罕見。PNH血栓形成機制至今尚未明確。Hill等[6]認為血小板活化、補體介導的溶血、一氧化氮生物利用度受損、纖溶系統(tǒng)受損和炎癥因子是導致PNH患者血栓形成風險增加的因素。陳桂芝等[7]認為PNH患者易形成血栓的原因是其血液處于高凝狀態(tài)；合并腦出血的原因是PNH患者的血小板減少、血小板功能異常、血液黏度增加引起血管內(nèi)膜損傷、血塊退縮不良及血管擴張充血。劉爍等[8]認為PNH合并血栓形成患者出現(xiàn)腦出血的原因是在此基礎上引起腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙、顱內(nèi)壓升高，最終表現(xiàn)為靜脈性出血。本例患者出現(xiàn)上矢狀竇血栓并右側(cè)頂葉周圍水腫，考慮為顱內(nèi)壓升高所致的靜脈性出血可能性大。

抗凝治療是臨床治療腦靜脈竇血栓形成的首選方式，也是基礎治療方式，即使患者出現(xiàn)腦靜脈竇血栓形成合并腦出血，應用抗凝治療也不會增加患者的出血風險[9-10]?！冻扇嗽l(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》[11]指出，單一抗血小板或抗凝治療：PLT≥（30～50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：PLT≥（50～70）×109/L?；谠摾颊咛幱诩毙云谇已“逵嫈?shù)只有35×109/L，本研究的病例選擇起效快、不良反應相對較小的低分子肝素進行抗凝治療。約40%的腦靜脈竇血栓形成患者會癲癇發(fā)作，特別是皮質(zhì)靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者[12]。本例患者在給藥10min后突發(fā)抽搐，結(jié)合患者既往癲癇發(fā)作史，考慮為癲癇發(fā)作；此時既不給予抗凝也不給予止血，予對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，腦出血未進一步進展。

對于已發(fā)生血栓栓塞事件的PNH患者應無限期地保持抗凝治療[5]。有文獻報道，PNH粒細胞克隆>50%且血小板計數(shù)>50×109/L的患者接受抗凝治療[13]。在本例患者生命體征平穩(wěn)后，考慮患者為多部位血栓形成且PNH克隆>50%，復查血小板計數(shù)為66×109/L時給予華法林抗凝治療。血小板減少癥是抗凝治療的相對禁忌證，但不是絕對禁忌證；應給予輸血以將血小板計數(shù)維持在安全范圍內(nèi)，而非停止治療[14]。

肝靜脈血栓形成是PNH最常見的血栓并發(fā)癥。本例患者就診時已出現(xiàn)布加綜合征臨床表現(xiàn)。有研究認為單獨抗凝不太可能恢復之前的肝流量，因此提出采取侵入性干預措施，例如下腔靜脈和肝靜脈血管成形術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、門靜脈或脾腎和中腔靜脈分流術(shù)[15]。對于此類患者，早期介入溶栓治療是必要的。本例患者出現(xiàn)非常嚴重的布加綜合征且年紀輕，為提高患者生活質(zhì)量并改善長期預后，在血小板計數(shù)>50×109/L時即行下腔靜脈成形術(shù)+經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)+曲張靜脈栓塞術(shù)，患者術(shù)后腹脹、蛋白尿等情況得到顯著改善。

研究認為，血栓形成傾向與PNH克隆大小相關[5]。故定期檢測患者PNH克隆大小及演變對于預防血栓、血管內(nèi)溶血的發(fā)生極為重要。本例患者從再生障礙性貧血演變?yōu)镻NH合并多部位血栓形成并腦出血，提示臨床醫(yī)師應盡早明確診斷、盡早治療，以改善患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–10）

（修回日期：2024–01–17）