黃娜 周喜漢

[摘要]?肝硬化是一種或多種原因引起的慢性肝病發(fā)展到肝細(xì)胞彌漫性變性壞死、纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生的病理階段。肝纖維化是肝硬化的必然歷經(jīng)階段和重要步驟，通過破壞正常的肝臟組織和細(xì)胞功能進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming?growth?factor?beta，TGF-β）是一種分泌性多肽信號分子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化、修復(fù)損傷組織、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，可影響肝纖維化、肝硬化的生物學(xué)過程。而TGF-β/果蠅母本抗生存因子蛋白（small?mother?against?decapentaplegic，Smad）信號通路在肝硬化的發(fā)生、發(fā)展及靶向治療中尤為關(guān)鍵。探討TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的作用及其機制的研究進(jìn)展對預(yù)防、治療肝硬化具有重要現(xiàn)實意義。本文對TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的作用及其機制的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]?TGF-β/Smad信號通路；肝硬化；發(fā)生發(fā)展；靶向治療；機制

[中圖分類號]?R34；R575????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.027

肝硬化是一種或多種原因引起的各種慢性肝病進(jìn)展至肝細(xì)胞彌漫性變性壞死、纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生的病理階段。肝硬化是消化系統(tǒng)的主要疾病，可引起消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量受損，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)全世界肝硬化的發(fā)病率較前有所升高[1-3]。目前肝硬化臨床上常用藥物作用靶點單一，且某些藥物的作用機制和有效成分尚不明確，產(chǎn)生較多不良反應(yīng)并缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)。目前最佳的治療方法是肝移植，但其臨床應(yīng)用受供體稀缺和免疫排斥反應(yīng)的限制。因此，迫切需要有效的治療策略來阻礙甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化。肝硬化涉及大量信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming?growth?factor?beta，TGF-β）/果蠅母本抗生存因子蛋白（small?mother?against?decapentaplegic，Smad）信號通路在肝硬化發(fā)生、發(fā)展和靶向治療中尤為重要，且成為近年的研究熱點。因此，研究其相關(guān)作用及機制對預(yù)防、治療肝硬化具有重要現(xiàn)實意義。

1??肝硬化的發(fā)生、發(fā)展

肝纖維化是肝硬化的必然歷經(jīng)階段和重要步驟，通過破壞正常的肝臟組織和細(xì)胞功能進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化。肝星狀細(xì)胞（hepatic?stellate?cell，HSC）的激活是引起肝臟纖維化的觸發(fā)機制和重要靶點，且是膠原蛋白沉積（特別是Ⅰ型）的重要因素[4-5]。被激活的HSC使正常細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular?matrix，ECM）不能充分裂解而堆積，進(jìn)而纖維化瘢痕組織堆積、血管變形及肝實質(zhì)和非肝實質(zhì)細(xì)胞釋放和分泌細(xì)胞因子[6]。肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MFB）在匯合區(qū)增生，增生的膠原纖維連接成間隔將肝小葉分隔成許多假小葉，破壞肝內(nèi)網(wǎng)狀纖維骨架；在肝內(nèi)形成結(jié)節(jié)，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變和血液循環(huán)途徑改建引起肝纖維化。肝纖維化對肝臟的正常結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能造成破壞，如果長時間的肝纖維化得不到有效治療，就會發(fā)展成肝硬化甚至是肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命[7]。

2??TGF-β/Smad信號通路在肝硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機制的研究進(jìn)展

2.1??肝硬化中TGF-β/Smad信號通路組成及信號傳導(dǎo)

2.1.1??TGF-β??TGF-β是一種分泌性多肽信號分子，有TGF-β1～TGF-β5?5個亞型，主要是由肝細(xì)胞、HSC、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌。人體內(nèi)僅有TGF-β1～TGF-β3亞型，其中以TGF-β1最為關(guān)鍵。TGF-β家族有33個成員，包括TGF-β、激活素、抑制素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白等。TGF-β具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、胚胎分化發(fā)育、修復(fù)損傷組織、調(diào)節(jié)免疫功能、維持成人體內(nèi)平衡、血管生成、腫瘤發(fā)生及發(fā)展等作用，可影響肝纖維化、肝硬化有關(guān)的生物學(xué)過程。但TGF-β在肝纖維化、肝硬化中的作用較復(fù)雜，有時甚至是矛盾的，根據(jù)疾病的階段表現(xiàn)出抑制或促進(jìn)作用。在病理條件下，過度表達(dá)的TGF-β可導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-?mesenchymal?transition，EMT）、ECM沉積[8]。Gressner等[9]發(fā)現(xiàn)TGF-β1是一種最強的促進(jìn)肝纖維化的細(xì)胞因子，也是目前研究最多的細(xì)胞因子。受損肝細(xì)胞分泌的TGF-β1能活化HSC，促使其向MFB轉(zhuǎn)變。

2.1.2??TGF-β受體??TGF-β受體分為Ⅰ型受體（typeⅠTGF-β?receptor，TβR-Ⅰ）、Ⅱ型受體（type?Ⅱ?TGF-β?receptor，TβR-Ⅱ）、Ⅲ型受體（type?Ⅲ?TGF-β?receptor，TβR-Ⅲ）。Smad是TGF-β下游的一種激活的Ⅰ型受體磷酸酯胞質(zhì)蛋白質(zhì)，由Smad1～Smad8組成，為TGF-β的作用底物，介導(dǎo)TGF-β信號由細(xì)胞膜傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)。Smad一般可分成3種：受體型Smad（R-Smad）、抑制性Smad（I-Smad）和通用型?Smad（CO-Smad）。R-Smad分為Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，I-Smad包含Smad6、Smad7，CO-Smad僅包含Smad4。通常情況下，這3類分子的表達(dá)都是被精確調(diào)控的，它們相互協(xié)作，共同完成信號的傳遞過程。R-Smad、I-Smad可和co-Smad競爭性結(jié)合。R-Smad通過其C末端磷酸化激活后即為pSmad2和pSmad3，并與Smad4形成復(fù)合物，后者易位到細(xì)胞核中調(diào)節(jié)基因表達(dá)。大部分TGF-β轉(zhuǎn)錄是通過Smad3、Smad4促纖維化來實現(xiàn)的。Smad3對于誘導(dǎo)HSC激活和促纖維化至關(guān)重要。肝細(xì)胞中Smad3依賴性TGF-β信號的激活也被證明有助于纖維化的發(fā)展。與Smad3相比，Smad2無DNA結(jié)合能力。Smad6、Smad7可視為有拮抗纖維化、負(fù)反饋作用。Smad7可與TGF-Ⅰ結(jié)合阻止Smad2和Smad3的磷酸化，阻止信號后續(xù)傳導(dǎo)。

2.1.3??TGF-β/Smad信號通路??TGF-β通路是一個非常重要的信號傳遞途徑，它由受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子活化從而實現(xiàn)信號從細(xì)胞膜到細(xì)胞核的傳遞。TGF-β通路包含Smad介導(dǎo)的TGF-β/Smad典型通路及非Smad介導(dǎo)的非典型通路[10]。TGF-β超家族、TGF-β超家族受體、Smad蛋白家族組成TGF-β/Smad信號通路，是TGF-β的重要通路。非典型通路包括絲裂原活化蛋白激酶?（mitogen-activated?protein?kinase，MAPK）等途徑。TGF-β/Smad信號通路存在基礎(chǔ)與激活狀態(tài)。在激活狀態(tài)中，絲氨酸/蘇氨酸受體Ⅱ在細(xì)胞表面結(jié)合TGF-β配體，激活TβR-Ⅰ磷酸化，進(jìn)而使R-Smad活化并與co-Smad結(jié)合成復(fù)合物；復(fù)合物結(jié)合細(xì)胞核核中DNA的特定受體，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，完成信號傳遞。肝組織受損害或刺激后，TGF-β與HSC表面的高親合性TβR結(jié)合，使Smad磷酸化，抑制性的Smad表達(dá)水平降低；并將信號導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，啟動HSC的活化并促進(jìn)ECM的產(chǎn)生。通過阻礙TGF-β/Smad信號通路有效改善肝纖維化、肝硬化。

2.2??TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的生物學(xué)效應(yīng)

TGF-β/Smad信號通路具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的作用，可影響纖維化和腫瘤微環(huán)境中存在的其他細(xì)胞類型，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞[11]。該通路被認(rèn)為是驅(qū)動HSC活化的關(guān)鍵通路并誘導(dǎo)ECM的生成，是ECM重塑的主要調(diào)節(jié)劑。在各種原因?qū)е碌穆愿螕p傷的過程中，Kupffer細(xì)胞釋放各種激活HSC的炎癥細(xì)胞因子[如血小板衍生生長因子（platelet?derived?growth?factor，PDGF）、TGF-β]，導(dǎo)致HSC轉(zhuǎn)分化為MFB[12]。Kupffer細(xì)胞還通過釋放趨化因子配體2、趨化因子配體5刺激骨髓來源的免疫細(xì)胞流入肝臟，在肝臟中發(fā)育成Ly-6C（+）巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥、血管生成和纖維化，推動纖維化發(fā)展。炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)HSC加速從靜止型激活向增殖、遷移和纖維化表型（MFB）的轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)；導(dǎo)致大量ECM的產(chǎn)生、沉積及α-平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑，干擾、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP），以防止MMP對ECM的降解并維持ECM的完整性；從而引起纖維瘢痕的增生、肝纖維化，最終引起肝硬化[13-14]。TGF-β是刺激HSC轉(zhuǎn)分化和EMT信號的主要細(xì)胞因子。TGF-β/Smad信號通路可通過上調(diào)纖維連接蛋白、膠原蛋白、整合素和基底膜蛋白等表達(dá)促進(jìn)HSC增殖活化、促進(jìn)ECM的產(chǎn)生并抑制ECM的降解；同時可作用于β-連環(huán)蛋白等其他因子，從而加速肝硬化的進(jìn)程[15-16]。眾所周知，肝硬化經(jīng)積極的干預(yù)及治療是可逆的，通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路可阻礙、延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化的發(fā)展。

TGF-β/Smad信號通路還可與一種或多種細(xì)胞內(nèi)外信號通路發(fā)生相互作用、廣泛串聯(lián)，因此具有復(fù)雜性。近年來，隨著對肝硬化發(fā)生、發(fā)展機理的進(jìn)一步探討，越來越多的證據(jù)顯示，TGF-β/Smad信號通路調(diào)節(jié)涉及多種通路，如MAPK通路、Hedgehog/Gli通路、整合素（integrin）通路、Hippo/Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated?protein，YAP）通路、蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB）通路、胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular?regulated?protein?kinases，ERK）通路等。其中，Hedgehog/Gli通路中活化的Gli可激活TGF-β/Smad信號途徑，從而促進(jìn)HSC活化、促進(jìn)肝硬化；Integrin通路可增強細(xì)胞黏附、傳導(dǎo)信號并調(diào)控TGF-β的釋放和激活，通過阻礙Integrin通路可抑制TGF-β激活、HSC活化及肝硬化。Lee等[17]通過小鼠實驗也發(fā)現(xiàn)甘草素可通過Hippo/YAP通路抑制TGF-β1/Smad信號通路和肝纖維化。

3??TGF-β/Smad信號通路在肝硬化靶向治療中的作用及其機制的研究進(jìn)展

TGF-β/Smad信號通路是一個非常重要的信號通路，其具有調(diào)控多種細(xì)胞功能和增殖、分化等作用。因此，利用TGF-β/Smad信號通路中的TGF-β、Smad及所涉及干細(xì)胞基因的任一環(huán)節(jié)的調(diào)控均可作為肝硬化在臨床應(yīng)用中的靶向療法。目前已提出大量基于靶向TGF-β/Smad信號通路的肝硬化治療策略。

3.1??通過TGF-β調(diào)控TGF-β/Smad信號通路治療肝硬化

目前最流行、研究較多的肝硬化治療策略有TGF-β靶向藥物（抗TGF-β抗體即腺病毒組成的反義mRNA、TβR-Ⅰ抑制劑和TβR-Ⅱ抑制劑、重組蛋白）與其他抗原[程序性細(xì)胞死亡配體1、M7824、SHR-1701、JS201、TST005和COX-2（STP705）][18]。以上藥物及抗原均可通過調(diào)控TGF-β阻礙TGF-β/?Smad信號通路，進(jìn)而抑制肝纖維化。其中，抗TGF-β方法在肝硬化疾病療效的臨床數(shù)據(jù)僅限于早期試驗，且有部分結(jié)果相互矛盾。

有研究表明，Galunisertib是一種TβR-Ⅰ的小分子選擇性抑制劑，與索拉非尼聯(lián)合使用可延長肝硬化患者總生存期。另有研究表明梔子苷、酸漿苦味素D、羥硝酮、益生菌、左旋四氫巴馬汀、芒果苷、阿魏酸、溫郁金、茵陳蒿湯等物質(zhì)均可通過阻礙TGF-β誘導(dǎo)的TGF-β/Smad信號相關(guān)蛋白的表達(dá)從而抑制肝纖維化[19-22]。Xiao等[23]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)苦杏仁可抑制TGF-β誘導(dǎo)的TGF-β/Smad信號通路，從而阻止HSC活化和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞去分化、促進(jìn)血管生成、抑制肝纖維化。

3.2??通過Smad調(diào)控TGF-β/Smad信號通路治療肝硬化

通過調(diào)整TGF-β/Smad通路中Smad的表達(dá)可治療肝硬化。如Smad2、Smad3對TGF-β/Smad信號通路有促進(jìn)作用，通過阻止Smad2及基因敲除Smad3可抑制肝纖維化[24]。Smad6、Smad7對TGF-β/Smad信號通路有抑制作用。目前發(fā)現(xiàn)苦參堿、檸檬苦素、吡喹酮、F-box蛋白31（FBXO31）等物質(zhì)可通過上調(diào)Smad7的表達(dá)抑制肝纖維化，而基因敲除Smad7等可提高膠原蛋白的表達(dá)、促進(jìn)肝纖維化[25-27]。

3.3??通過干細(xì)胞基因調(diào)控TGF-β/Smad信號通路治療肝硬化

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對TGF-β/Smad信號通路相關(guān)的干細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)及基因修飾進(jìn)行了新的研究。他們采用多種實驗技術(shù)探索干細(xì)胞在TGF-β/Smad通路中的作用及其與基因表達(dá)的關(guān)系，及如何通過干細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)及基因修飾來影響肝纖維化[28-32]。

毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞（hair?follicle?mesenchymal?stem?cells，HF-MSCs）是一類具有分化潛能的多潛能干細(xì)胞。利用生物信息學(xué)工具對HF-MSCs進(jìn)行基因修飾的技術(shù)廣泛應(yīng)用于皮膚傷口愈合和整形手術(shù)，且有望用于再生醫(yī)學(xué)[28-29]。HF-MSCs因其增殖和多向分化能力使之在肝硬化的治療中有著較好的前景。目前發(fā)現(xiàn)HF-MSCs可通過阻斷TGF-β/Smad信號通路、抑制HSC病理活化，從而發(fā)揮抗肝硬化作用，其分泌蛋白對TGF-β/Smad信號通路有著相同的作用，為臨床上HF-MSCs用于肝硬化的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)[30]。除HF-MSCs技術(shù)外，人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)也可用于阻止TGF-β/Smad信號通路。人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)主要是通過降低Smad2的磷酸化，從而抑制活化的HSC，進(jìn)而抑制肝硬化[31]。此外，某些藥物可與間充質(zhì)干細(xì)胞協(xié)同作用，如辛伐他汀與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合，通過抑制TGF-β/Smad信號通路對肝纖維化發(fā)揮強大的保護(hù)作用[32]。

然而，目前基于TGF-β/Smad信號通路的肝硬化治療藥物和策略大多還處于動物和臨床試驗階段，尚無明確療效，且有較多不良反應(yīng)，難以得到大范圍推廣使用。因此，未來需要開展更深入的研究和探索。

4??結(jié)論與展望

近年來，TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的作用及其機制的研究進(jìn)展成為研究熱點之一。國內(nèi)外學(xué)者已從多個角度進(jìn)行了大量的研究，取得了較好的進(jìn)展，為臨床工作奠定了堅實的理論依據(jù)。盡管目前TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的作用及其機制方面已經(jīng)取得了一定的認(rèn)識，但很多作用及機制尚不明確，且許多相關(guān)藥物仍處在動物實驗或臨床試驗階段。這些問題是目前臨床醫(yī)師需要迫切解決的難題，有待進(jìn)一步研究和探討。因此，未來需進(jìn)一步研究和探討上述內(nèi)容，明確TGF-β/Smad信號通路在肝硬化中的作用及其機制，并提出基于此通路的高效、理想的靶向治療藥物與策略，并將其轉(zhuǎn)化為臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–23）

（修回日期：2024–01–08）