龔衛(wèi)月 王利敏 王青華

[摘要]?非奈利酮是一種新型的非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑。研究證實，非奈利酮可降低糖尿病腎病患者心血管事件的發(fā)生風險，延緩腎臟疾病進展，對腎臟和心血管起保護作用。本文綜述非奈利酮對糖尿病腎病患者腎臟和心血管結局影響的研究進展，為今后該疾病的臨床診治提供參考。

[關鍵詞]?非奈利酮；糖尿病腎?。宦阅I衰竭；心血管；腎臟

[中圖分類號]?R9????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.030

糖尿病腎?。╠iabetic?kidney?disease，DKD）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是由糖尿病引起的慢性腎臟疾?。籇KD患者的腎小球出現(xiàn)肥大，隨后微量蛋白尿進展為大量蛋白尿，導致腎衰竭、心血管等疾病，直至死亡[1]。DKD的患病率不斷增加，已成為慢性腎衰竭進展和患者死亡的高風險因素之一[2]。美國糖尿病協(xié)會建議糖尿病、高血壓和蛋白尿患者應使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin?system，RAS）抑制劑進行治療[3]。RAS抑制劑是治療DKD的主要藥物，其可減少蛋白尿、減緩估算腎小球濾過率（estimated?glomerular?filtration?rate，eGFR）的下降速度，對腎臟起保護作用。但統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，DKD的患病率并未發(fā)生顯著變化，RAS抑制劑無法完全阻止DKD進展。研究表明，抗腎纖維化藥物非奈利酮具有降低血糖、保護腎臟功能的療效，已被納入多項臨床指南[4-5]。本文就非奈利酮對糖尿病腎病患者腎臟和心血管結局影響的研究進展進行綜述，旨在為該疾病的臨床診治提供參考。

1??非奈利酮概述

鹽皮質激素是由腎上腺皮質球狀帶細胞分泌的類固醇激素，如醛固酮、脫氧皮質酮等。鹽皮質激素通過與分布于心肌細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和炎癥細胞的鹽皮質激素受體（mineralocorticoid?receptor，MR）結合，激活細胞外基質沉積、氧化應激及炎癥反應[6]。研究顯示，MR與心肌梗死、左心室功能障礙有關，且可激活核因子κB信號通路，上調Na+/K+泵編碼基因的表達，導致患者血壓升高，上述效應共同導致內皮功能障礙、心肌纖維化及腎小球和腎小管功能障礙等[7]。研究證實，甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid?receptor?antagonist，MRA）螺內酯和依普利酮可降低心力衰竭患者的住院率和病死率，臨床主要用于治療高血壓、改善心力衰竭患者預后，效果顯著[8]；但其會引起高鉀血癥、腎功能降低和激素紊亂等不良反應[9]。非奈利酮是臨床上研發(fā)的新型非甾體MRA，其作用機制見圖1。在遠端腎小管上皮細胞中，MR與醛固酮結合，促進Na+的重吸收和K+的排出，調節(jié)水鹽平衡、血壓和循環(huán)血容量等。MR的過度激活可促進活性氧的產生、介導促炎和促纖維化過程，導致心肌肥大、心室重構等心臟病變，導致腎小球肥大、腎小球硬化癥等腎臟損傷，導致血管內皮功能障礙、血管平滑肌細胞增殖、血管僵硬等血管損傷。另外，MR的過度激活也可促進巨噬細胞、T細胞等向促炎表型分化，進一步促進并維持慢性炎癥狀態(tài)，從而損傷靶器官或加速疾病進程。非奈利酮可阻斷MR的過度激活，有利于改善靶器官損傷。多項研究顯示，非奈利酮可改善DKD患者的心血管結局，延緩腎衰竭進展[10-11]。

2??非奈利酮的藥代動力學研究

非奈利酮的分子式為C21H22N4O3，分子量為378.42D，是一種高極性分子，在腎臟和心臟中分布良好?？诜悄卫谀c壁和肝臟中的蛋白結合率為92%，生物利用度為44%。非奈利酮的血漿半衰期較短，通過細胞色素P450介導的氧化代謝清除，另一小部分通過CYP2C8代謝清除。非奈利酮與強效CYP3A4抑制劑的聯(lián)合應用可增加非奈利酮的濃度，引發(fā)嚴重不良反應，因此臨床上禁止非奈利酮與強效CYP3A4抑制劑聯(lián)合應用。非奈利酮與中效或弱效CYP3A4抑制劑聯(lián)用時，需監(jiān)測血鉀濃度[12]。肝腎功能不全患者的藥代動力學研究顯示，非奈利酮的藥代動力學結果與對照組相似[13-14]。

3??非奈利酮的基礎研究

2014年，Kolkhof等[15]應用14C對非奈利酮進行標記，發(fā)現(xiàn)其廣泛分布于大鼠心臟和腎臟組織中，10mg/kg非奈利酮的利尿作用與100mg/kg的依普利酮相當；非奈利酮較依普利酮能更有效地減少心肌肥厚，降低蛋白尿水平，保護腎臟組織。早期腎衰竭患者出現(xiàn)的蛋白尿會引起氧化應激反應，推測心血管風險與氧化應激反應有關。González-Blázquez等[16]研究發(fā)現(xiàn)，非奈利酮通過增加內皮一氧化氮利用率顯著改善MWF大鼠的內皮功能，降低蛋白尿水平，降低收縮壓水平。Droebner等[17]應用腎纖維化小鼠模型對非奈利酮與鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉運體2（sodium-glucose?linked?transporter?2，SGLT2）抑制劑進行比較，結果發(fā)現(xiàn)非奈利酮治療組小鼠的肌成纖維細胞和膠原沉積數(shù)量減少，但對血壓無顯著影響，未發(fā)現(xiàn)炎癥相關指標存在顯著差異。但另一項研究發(fā)現(xiàn)，非奈利酮的抗纖維化作用與M2型巨噬細胞水平升高、M1型巨噬細胞水平降低有關[18]。Hirohama等[19]研究認為，非奈利酮通過調節(jié)Ras相關C3肉毒素底物1-MR信號通路發(fā)揮降血壓、減緩腎小球損傷的作用。總之，非奈利酮通過多途徑介導對腎臟的保護作用，可改善蛋白尿水平，并具有劑量依賴性降血壓的作用。

非奈利酮對心血管系統(tǒng)亦有影響。Bonnard等[20]在心力衰竭小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可改善小鼠的左心室功能，減少心臟纖維化。Lavall等[21]應用新生大鼠心臟成纖維細胞探索非奈利酮的作用機制，結果顯示非奈利酮可顯著抑制醛固酮誘導的結締組織生長因子和賴氨酰氧化酶的上調。Dutzmann等[22]研究顯示非奈利酮可顯著減少內皮細胞的凋亡、加速內皮愈合、減少損傷血管新生內膜的形成。非奈利酮通過恢復血管完整性、防止不利血管重塑等發(fā)揮有利血管的作用。在一項恩格列凈和非奈利酮的對比研究中發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可有效降低大鼠的收縮壓，防止心臟和腎臟發(fā)生纖維化，防止心血管病變[23]。對腸系膜動脈硬化慢性腎臟病大鼠進行非奈利酮治療，結果發(fā)現(xiàn)大鼠的動脈硬化程度顯著降低，基質重塑蛋白水平降低，超氧陰離子水平降低，一氧化氮水平增加[24]。絕經(jīng)女性心衰的發(fā)病率高于男性，目前臨床應用的激素治療療效不佳。基于此，有學者開展非奈利酮在卵巢切除小鼠中的相關研究，結果顯示非奈利酮可改善小鼠的心血管功能和運動能力，并保留射血分數(shù)[25]?？傊?，非奈利酮對心臟肥大、心房纖維化、血管病變、收縮壓、動脈硬化及血管損傷后的新生內膜增生均具有保護作用。

4??非奈利酮的臨床研究

4.1??非奈利酮對腎臟結局影響

Pitt等[26]開展一項隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗，共納入457例輕中度腎病合并心力衰竭患者。該臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，非奈利酮的治療效果明顯且成劑量依賴性，但隨著劑量的增加血鉀水平也出現(xiàn)顯著增加，非奈利酮的最佳治療劑量為10mg/d；與螺內酯組比較，血鉀增加水平顯著降低，高鉀血癥發(fā)生率明顯減少；對75歲高齡老人進行亞組分析結果顯示非奈利酮是安全有效的，可降低腦鈉肽、氨基末端前腦鈉肽和蛋白尿的水平，顯著降低不良事件發(fā)生率，但其在降低血壓方面上，非奈利酮未表現(xiàn)出優(yōu)勢。

在2015年進行的另一項關于2型DKD患者的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗中共納入821例受試者，研究不同劑量非奈利酮的治療效果，治療90d后發(fā)現(xiàn)非奈利酮可降低尿蛋白與肌酐比值（urinary?albumin-to-creatinine?ratio，UACR），且呈劑量依賴性；10mg/d治療組未出現(xiàn)因高鉀血癥而住院的患者，15mg/d劑量組和20mg/d劑量組均出現(xiàn)高鉀血癥，說明隨著劑量增加高鉀血癥住院患者增加[27]。上述研究雖為大樣本研究，但脫落率較高，且缺少陽性對照組的劑量探索。2017年，Katayama等[28]開展的研究只納入96例接受RAS抑制劑治療的2型DKD患者，結果顯示使用非奈利酮20mg/d給藥治療的患者蛋白尿減少顯著。這與此前的研究并不一致，推測可能是樣本量偏小所致。

在一項針對2型DKD患者的大樣本研究中納入5674例受試者，對患者進行為期2年的隨訪。該研究顯示非奈利酮治療組中504例（17.8%）患者出現(xiàn)腎衰竭，其發(fā)生率顯著低于安慰劑組（600例，21.1%）；治療4個月后，非奈利酮組患者的UACR指標顯著優(yōu)于安慰劑組，提示非奈利酮可有效延緩腎臟疾病進展[29]。Rossing等[30]研究發(fā)現(xiàn)非奈利酮聯(lián)合SGLT2抑制劑可有效降低患者的UACR，但患者腎臟和心血管結局并無顯著差異。另一亞組分析研究證實非奈利酮治療DKD患者的療效與SGLT2抑制劑一致[31]。多項臨床研究證實10mg以上非奈利酮可降低患者的UACR、eGFR，延緩腎衰竭進展，使DKD患者腎臟結局顯著獲益。

4.2??非奈利酮對心血管結局影響

Filippatos等[32]開展心力衰竭合并DKD相關研究，納入的1066例受試者被隨機分至治療組（非奈利酮）和對照組（依普利酮），治療90d后的結果顯示心力衰竭時心臟應激標志物相對于基線下降超過30%，非奈利酮組受試者的病死率和心臟相關不良事件的發(fā)生率較低；研究還證實非奈利酮可抑制下游基因的表達、吸收快、具有保護心血管的作用。但該研究的隨訪周期較短，無法評價患者的長期效益。Sato等[33]納入72例受試者，結果顯示隨著非奈利酮劑量的不斷增加，N末端B型鈉尿肽前體水平下降幅度增大。

在一項納入7352例2型DKD患者的研究中，采用非奈利酮10mg/d和20mg/d治療DKD患者，結果顯示，與安慰劑組相比，兩組非奈利酮組患者的心血管不良結局顯著降低；兩組患者治療的不良事件整體發(fā)生率相近，但非奈利酮組患者因高鉀血癥而終止試驗的發(fā)生率較高[34]。在該項研究的亞組分析中，進一步探究DKD患者中心力衰竭的發(fā)生率，結果顯示非奈利酮治療組心血管死亡風險降低18%，首次心力衰竭住院風險降低29%，總心力衰竭住院率降低30%；提示非奈利酮可有效預防心血管不良事件發(fā)生[35]。

FIDELIO-DKD試驗亞組分析顯示，非奈利酮可有效降低新發(fā)心衰風險，對于已發(fā)生心衰的患者，非奈利酮可有效改善心血管結局[36]。另一項FIDELIO-?DKD試驗的亞組分析（進一步探討非奈利酮對減少心臟重塑和腎臟疾病引起的心房顫動或心房撲動發(fā)作的可能作用）結果顯示非奈利酮可降低新發(fā)心房顫動或心房撲動的風險，無論基線時心房顫動或心房撲動病史如何，腎臟或心血管事件的發(fā)生風險均降低[37]。另一項亞組分析顯示，在基線時使用或未使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的患者中，非奈利酮可降低UACR，且無論胰高血糖素樣肽-1受體激動劑使用情況如何，對腎臟和心血管結局的影響均一致[38]。Meta分析研究證實，非奈利酮是降低CKD患者不良結局和心血管事件的有效治療方法[39]?？傊悄卫捎行Ы档托难馨l(fā)生風險。

5??非奈利酮的不良反應

MRA通過抑制MR介導的Na+-K+交換機制發(fā)揮保鉀排鈉作用，MRA的常見不良反應是血鉀升高。Pitt等[34]研究顯示非奈利酮治療組血鉀升高發(fā)生率顯著高于安慰劑組（6.5%?vs.?3.1%）；進一步將嚴重高鉀血癥發(fā)生率進行比較，發(fā)現(xiàn)非奈利酮發(fā)生率為0.7%，明顯高于安慰劑組的0.1%。試驗數(shù)據(jù)的后續(xù)亞組分析和藥代動力學模型顯示，應用劑量滴定技術可使高鉀血癥的發(fā)生率降低至安慰劑組水平[40]。另一亞組分析顯示SGLT2抑制劑聯(lián)合應用非奈利酮可有效降低高鉀血癥的發(fā)生率[31]。

6??總結

非奈利酮于2021年在美國上市，主要用于成人慢性腎衰竭伴2型糖尿病患者的治療，可延緩eGFR的持續(xù)下降，降低終末期腎病、心血管死亡、非致死性心肌梗死及因心力衰竭住院的發(fā)生風險[5]。非奈利酮主要通過抗炎抗纖維作用于腎臟和心臟，不僅有降糖作用，還可降低DKD患者的心血管不良事件發(fā)生率，對于DKD早期患者，非奈利酮還可降低患者尿蛋白水平，有效提高患者生存質量。美國糖尿病協(xié)會專業(yè)實踐委員會[41]將非奈利酮作為糖尿病合并腎病患者治療的A級推薦，非奈利酮治療高血壓的療效有待驗證。此外，該藥物剛開始應用于臨床，其長期安全性和有效性仍有待進一步觀察。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] MARUNO?S，?TANAKA?T，?NANGAKU?M.?Exploring?molecular?targets?in?diabetic?kidney?disease[J].?Kidney?Res?Clin?Pract，?2022，?41（Suppl?2）：?S33–S45.

[2] 翟葳葳，?余巧玲，?劉平，?等.?非奈利酮在2型糖尿病合并慢性腎病治療中的研究進展[J].?中國臨床藥理學與治療學，?2022，?27（9）：?1067–1074.

[3] American?Diabetes?Association.?Microvascular?complications?and?foot?care：?Standards?of?medical?care?in?diabetes-?2020[J].?Diabetes?Care，?2020，?43（Suppl?1）：?S135–S151.

[4] Improving?Global?Outcomes?（KDIGO）?Diabetes?Work?Group.?KDIGO?2022?clinical?practice?guideline?for?diabetes?management?in?chronic?kidney?disease[J].?Kidney?Int，?2022，?102（5S）： S1–S127.

[5] 《中華內科雜志》編輯委員會，?鹽皮質激素受體拮抗劑臨床應用共識專家組.?鹽皮質激素受體拮抗劑臨床應用多學科中國專家共識（2022）[J].?中華內科雜志，?2022，?61（9）：?981–999.

[6] AGARWAL?R，?KOLKHOF?P，?BAKRIS?G，?et?al.?Steroidal?and?non-steroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonists?in?cardiorenal?medicine[J].?Eur?Heart?J，?2021，?42（2）：?152–161.

[7] BARRERA-CHIMAL?J，?BONNARD?B，?JAISSER?F.?Roles?of?mineralocorticoid?receptors?in?cardiovascular?and?cardiorenal?diseases[J].?Annu?Rev?Physiol，?2022，?84：?585–610.

[8] PRADHAN?A，?VOHRA?S，?SETHI?R.?Eplerenone：?The?multifaceted?drug?in?cardiovascular?pharmacology[J].?J?Pharm?Bioallied?Sci，?2020，?12（4）：?381–390.

[9] TEZUKA?Y，?ITO?S.?The?time?to?reconsider?mineralocorticoid?receptor?blocking?strategy：?Arrival?of?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?blockers[J].?Curr?Hypertens?Rep，?2022，?24（7）：?215–224.

[10] RICO-MESA?J?S，?WHITE?A，?AHMADIAN-TEHRANI?A，?et?al.?Mineralocorticoid?receptor?antagonists：?A?comprehensive?review?of?finerenone[J].?Curr?Cardiol?Rep，?2020，?22（11）：?140.

[11] GEORGIANOS?P?I，?AGARWAL?R.?Mineralocorticoid?receptor?antagonism?in?chronic?kidney?disease[J].?Kidney?Int?Rep，?2021，?6（9）：?2281–2291.

[12] GERISCH?M，?HEINIG?R，?ENGELEN?A，?et?al.?Biotransformation?of?finerenone，?a?novel?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist，?in?dogs，?rats，?and?humans，?in?vivo?and?in?vitro[J].?Drug?Metab?Dispos，?2018，?46（11）：?1546–1555.

[13] HEINIG?R，?KIMMESKAMP-KIRSCHBAUM?N，?HALABI?A，?et?al.?Pharmacokinetics?of the?novel?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?finerenone?（BAY?94-8862）?in?individuals?with?renal?impairment[J].?Clin?Pharmacol?Drug?Dev，?2016，?5（6）：?488–501.

[14] HEINIG?R，?LAMBELET?M，?NAGELSCHMITZ?J，?et?al.?Pharmacokinetics?of?the?novel?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?finerenone?（BAY?94-8862）?in?individuals?with?mild?or?moderate?hepatic?impairment[J].?Eur?J?Drug?Metab?Pharmacokinet，?2019，?44（5）：?619–628.

[15] KOLKHOF?P，?DELBECK?M，?KRETSCHMER?A，?et?al.?Finerenone，?a?novel?selective?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?protects?from?rat?cardiorenal?injury[J].?J?Cardiovasc?Pharmacol，?2014，?64（1）：?69–78.

[16] GONZáLEZ-BLáZQUEZ?R，?SOMOZA?B，?GIL-?ORTEGA?M，?et?al.?Finerenone?attenuates?endothelial?dysfunction?and?albuminuria?in?a?chronic?kidney?disease?model?by?a?reduction?in?oxidative?stress[J].?Front?Pharmacol，?2018，?9：?1131.

[17] DROEBNER?K，?PAVKOVIC?M，?GRUNDMANN?M，?et?al.?Direct?blood?pressure-independent?anti-fibrotic?effects?by?the?selective?nonsteroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?finerenone?in?progressive?models?of?kidney?fibrosis[J].?Am?J?Nephrol，?2021，?52（7）：?588–601.

[18] BARRERA-CHIMAL?J，?ESTRELA?G?R，?LECHNER??S?M，?et?al.?The?myeloid?mineralocorticoid?receptor?controls?inflammatory?and?fibrotic responses?after?renal?injury?via?macrophage?interleukin-4?receptor?signaling[J].?Kidney?Int，?2018，?93（6）：?1344–1355.

[19] HIROHAMA?D，?NISHIMOTO?M，?AYUZAWA?N，?et?al.?Activation?of?Rac1-mineralocorticoid?receptor?pathway?contributes?to?renal?injury?in?salt-loaded?db/db?mice[J].?Hypertension，?2021，?78（1）：?82–93.

[20] BONNARD?B，?PIERONNE-DEPERROIS?M，?DJERADA?Z，?et?al.?Mineralocorticoid?receptor?antagonism?improves?diastolic?dysfunction?in?chronic?kidney?disease?in?mice[J].?J?Mol?Cell?Cardiol，?2018，?121：?124–133.

[21] LAVALL?D， JACOBS?N，?MAHFOUD?F，?et?al.?The?non-steroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?finerenone?prevents?cardiac?fibrotic?remodeling[J].?Biochem?Pharmacol，?2019，?168：?173–183.

[22] DUTZMANN?J，?MUSMANN?R?J，?HAERTLé?M，?et?al.?The?novel?mineralocorticoid?receptor?antagonist?finerenone?attenuates?neointima?formation?after?vascular?injury[J].?PLoS?One，?2017，?12（9）：?e0184888.

[23] KOLKHOF?P，?HARTMANN?E，?FREYBERGER?A，?et?al.?Effects?of?finerenone?combined?with?empagliflozin?in?a?model?of?hypertension-induced?end-organ?damage[J].?Am?J?Nephrol，?2021，?52（8）：?642–652.

[24] GIL-ORTEGA?M，?VEGA-MARTíN?E，?MARTíN-?RAMOS?M，?et?al.?Finerenone?reduces?intrinsic?arterial?stiffness?in?munich?wistar?fr?mter?rats，?a?genetic?model?of?chronic?kidney?disease[J].?Am?J?Nephrol，?2020，?51（4）：?294–303.

[25] PIERONNE?D?M，?GUéRET?A，?DJERADA?Z，?et?al.?Mineralocorticoid?receptor?blockade?with?finerenone?improves?heart?function?and?exercise?capacity?in?ovariectomized?mice[J].?ESC?Heart?Fail，?2021，?8（3）：?1933–1943.

[26] PITT?B，?KOBER?L，?PONIKOWSKI?P，?et?al.?Safety?and?tolerability?of?the?novel?non-steroidal?mineralocorticoid?receptor?antagonist?BAY?94-8862?in?patients?with?chronic?heart?failure?and?mild?or?moderate?chronic?kidney?disease：?A?randomized，?double-blind?trial[J].?Eur?Heart?J，?2013，?34（31）：?2453–2463.

[27] BAKRIS?G?L，?AGARWAL?R，?CHAN?J?C，?et?al.?Effect?of?finerenone?on?albuminuria?in?patients?with?diabetic?nephropathy：?A?randomized?clinical?trial[J].?JAMA，?2015，?314（9）：?884–894.

[28] KATAYAMA?S，?YAMADA?D，?NAKAYAMA?M，?et?al.?A?randomized?controlled?study?of?finerenone?versus?placebo?in?Japanese?patients?with?type?2?diabetes?mellitus?and?diabetic?nephropathy[J].?J?Diabetes?Complications，?2017，?31（4）：?758–765.

[29] BAKRIS?G?L，?AGARWAL?R，?ANKER?S?D，?et?al.?Effect?of?finerenone?on?chronic?kidney?disease?outcomes?in?type?2?diabetes[J].?N?Engl?J?Med，?2020，?383（23）：?2219–2229.

[30] ROSSING?P，?FILIPPATOS?G，?AGARWAL?R，?et?al.?Finerenone?in?predominantly?advanced?CKD?and?type?2?diabetes?with?or?without?sodium-glucose?cotransporter-2?inhibitor?therapy[J].?Kidney?Int?Rep，?2021，?7（1）：?36–45.

[31] ROSSING?P，?ANKER?S?D，?FILIPPATOS?G，?et?al.?Finerenone?in?patients?with?chronic?kidney?disease?and?type?2?diabetes?by?sodium-glucose?cotransporter?2?inhibitor?treatment：?The?fidelity?analysis[J].?Diabetes?Care，?2022，?45（12）：?2991–2998.

[32] FILIPPATOS?G，?ANKER?S?D，?B?HM?M，?et?al.?A?randomized?controlled?study?of?finerenone?vs.?eplerenone?in?patients?with?worsening?chronic?heart?failure?and?diabetes?mellitus?and/or?chronic?kidney?disease[J].?Eur?Heart?J，?2016，?37（27）： 2105–2114.

[33] SATO?N，?AJIOKA?M，?YAMADA?T，?et?al.?A?randomized?controlled?study?of?finerenone?vs.?eplerenone?in?Japanese?patients?with?worsening?chronic?heart?failure?and?diabetes?and/or?chronic?kidney?disease[J].?Circ?J，?2016，?80（5）：?1113–1122.

[34] PITT?B，?FILIPPATOS?G，?AGARWAL?R，?et?al.?Cardiovascular?events?with?finerenone?in?kidney?disease?and?type?2?diabetes[J].?N?Engl?J?Med，?2021，?385（24）：?2252–2263.

[35] AGARWAL?R，?FILIPPATOS?G，?PITT?B，?et?al.?Cardiovascular?and?kidney?outcomes?with?finerenone?in?patients?with?type?2?diabetes?and?chronic?kidney?disease：?The?FIDELITY?pooled?analysis[J].?Eur?Heart?J，?2022，?43（6）：?474–484.

[36] FILIPPATOS?G，?ANKER?S?D，?AGARWAL?R，?et?al.?Finerenone?reduces?risk?of?incident?heart?failure?in?patients?with?chronic?kidney?disease?and?type?2?diabetes：?Analyses?from?the?FIGARO-DKD?trial[J].?Circulation，?2022，?145（6）：?437–447.

[37] FILIPPATOS?G，?BAKRIS?G?L，?PITT?B，?et?al.?Finerenone?reduces?new-onset?atrial?fibrillation?in?patients?with?chronic?kidney?disease?and?type?2?diabetes[J].?J?Am?Coll?Cardiol，?2021，?78（2）：?142–152.

[38] ROSSING?P，?AGARWAL?R，?ANKER?S?D，?et?al.?Efficacy?and?safety?of?finerenone?in?patients?with?chronic?kidney?disease?and?type?2?diabetes?by?GLP-1RA?treatment：?A?subgroup?analysis?from?the?FIDELIO-DKD?trial[J].?Diabetes?Obes?Metab，?2022，?24（1）：?125–134.

[39] ZHANG?M?Z，?BAO?W，?ZHENG?Q?Y，?et?al.?Efficacy?and?safety?of?finerenone?in?chronic?kidney?disease：?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?clinical?trials[J].?Front?Pharmacol，?2022，?13：?819327.

[40] GOULOOZE?S?C，?SNELDER?N，?SEELMANN?A，?et?al.?Finerenone?dose-exposure–serum?potassium?response?analysis?of?FIDELIO-DKD?phase?Ⅲ：The?role?of?dosing，?titration，?and?inclusion?criteria[J].?Clin?Pharmacokinet，?2022，?61（3）：?451–462.

[41] American?Diabetes?Association?Professional?Practice?Committee.?Chronic?kidney?disease?and?risk?management：?Standards?of?medical?care?in?diabetes-?2022[J].?Diabetes?Care，?2022，?45（Suppl?1）：?S175–S184.

（收稿日期：2023–03–13）

（修回日期：2024–01–08）