金景國(guó)，王志強(qiáng)，孫衛(wèi)軍，徐慧，章萬(wàn)樂(lè)

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325015

癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，現(xiàn)已成為繼心血管疾病之后的第二大死亡原因。2022年，美國(guó)新發(fā)癌癥1 918 030例，死亡609 360例。其中消化道腫瘤新發(fā)343 040例，死亡171 920[1]。消化道腫瘤患者病死率高達(dá)50%，已嚴(yán)重威脅人們的健康。傳統(tǒng)的診斷和治療方法都集中在腫瘤細(xì)胞水平上，然而腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）正受到越來(lái)越多的關(guān)注。TME與癌癥的起源和發(fā)展高度相關(guān)。TME由腫瘤組織和附近非致癌部分組成，包括癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular Matrix, ECM）和各種免疫細(xì)胞[2]。通常，TME可以產(chǎn)生免疫抑制，使腫瘤細(xì)胞不受免疫監(jiān)視和藥物治療的影響，從而使腫瘤抵抗治療不受控制地增殖[3]。

18F-FDG（18F-fluorodeoxyglucose）是一種葡萄糖類(lèi)似物，是目前臨床上使用最廣泛的放射性藥物。腫瘤細(xì)胞代謝活躍，攝取大量18F-FDG后經(jīng)磷酸化生成FDG-6-PO4，不再參與進(jìn)一步的糖代謝過(guò)程，被滯留在細(xì)胞中作為示蹤劑進(jìn)行顯像。但18F-FDG PET/CT在臨床應(yīng)用中也存在局限性。首先，18F-FDG在大腦、肝膽、胃腸道等正常組織中存在生理攝取，又經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄[4]，會(huì)影響這些部位腫瘤的診斷；其次，對(duì)于小病灶（＜1 cm），由于體積效應(yīng)和腫瘤代謝活性低，導(dǎo)致腫瘤可視化差[5]；再次，在檢查前至少要禁食6 h，降低了患者依從性[6]。

FAPI是一種成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）抑制劑。FAP是一種II型膜結(jié)合糖蛋白，具有二肽基肽酶和內(nèi)肽酶活性，在腫瘤周?chē)衫w維細(xì)胞中高度表達(dá)，與惡性腫瘤的分化、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良密切相關(guān)，而在正常組織中表達(dá)較低[7]。FAPI特異性高、親和力強(qiáng)以及具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，使其在腫瘤診斷和治療中具有潛在的應(yīng)用前景。筆者將介紹FAPI的特點(diǎn)及其在消化道腫瘤診斷中的應(yīng)用，并比較其和18F-FDG PET/CT在消化道腫瘤診斷中的優(yōu)劣。

1 FAPI PET/CT在胃癌診斷中的應(yīng)用

胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其診斷率位居第五，病死率位居第四[8]，早期發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)提高患者的生存率至關(guān)重要。目前臨床最常用的放射性藥物18F-FDG由于在胃腸道等正常組織中存在生理攝取，會(huì)干擾胃癌和腹部轉(zhuǎn)移性病變的診斷。在印戒細(xì)胞癌和早期胃癌中經(jīng)常觀察到18F-FDG的巨大變異和低攝取。FAPI在多種癌癥類(lèi)型中高表達(dá)，在胃腸道等組織中生理攝取低。在之前的研究中，68Ga-FAPI PET/CT在胃癌中顯示出比18F-FDG PET/CT成像更高的腫瘤背景比（target background ratio, TBR）和病灶檢出率[9]。

CHEN等[10]的研究表明，在原發(fā)腫瘤（SUVmax= 5.2vs.2.2，P=0.001；TBR=7.6vs.1.3，P＜0.001）、受累淋巴結(jié)（SUVmax=6.8vs.2.5，P＜0.001；TBR= 5.8vs.1.3，P＜0.001）、骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中（SUVmax= 6.5vs.2.4，P＜0.001；TBR=6.3vs.1.3，P＜0.001），68Ga-FAPI PET/CT比18F DG PET/CT顯示出更高的SUVmax和TBR值，見(jiàn)表1。JIANG等[11]的研究表明，對(duì)于原發(fā)性胃癌的檢測(cè)，68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT的靈敏度分別為100%和82%（P=0.016）。

表1 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在胃癌中的診斷性能比較

以往的研究表明，18F-FDG PET/CT在診斷胃癌原發(fā)灶方面存在局限性。MUKAI等[15]的研究顯示，18F-FDG PET/CT在腫瘤＜30 mm的胃癌患者中檢出率為16.8%。68Ga-FAPI-04 PET/CT在檢測(cè)胃癌原發(fā)灶方面優(yōu)于18F-FDG PET/CT，JIANG等[11]的研究顯示68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT在檢測(cè)＜40 mm 腫瘤的靈敏度分別為100%和71%。18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis, LNM）方面相對(duì)較差，原因可能是：①一些胃周淋巴結(jié)被原發(fā)腫瘤的高18F-FDG攝取所掩蓋；②部分LNMs由于腫瘤異質(zhì)性和組織病理學(xué)類(lèi)型（如印戒細(xì)胞癌和混合性腺癌）而沒(méi)有18F-FDG攝取。研究[16]發(fā)現(xiàn)68Ga-FAPI-04 PET/CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度明顯高于18F-FDG PET/CT（81.97%vs.67.21%）。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)會(huì)刺激纖維組織增生，比正常淋巴組織更容易被FAPI檢測(cè)到。

2 FAPI PET/CT在結(jié)直腸癌診斷中的應(yīng)用

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常見(jiàn)癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大因 素[17]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南不推薦使用18F-FDG PET/CT診斷局部CRC[18]。限制因素包括正常腸道組織的生理攝取，正常肝臟攝取可能掩蓋腹膜、大網(wǎng)膜和腸系膜小病變，尿潴留影響圖像質(zhì)量等。

早在1990年CHESA等[19]就觀察到了FAP在結(jié)直腸腫瘤中高表達(dá)。PRASHANTH等[20]的研究表明FAPI檢測(cè)CRC的總體靈敏度為98%，準(zhǔn)確度為95%，而FDG的靈敏度和準(zhǔn)確度分別為78%和77%，在腹膜轉(zhuǎn)移的檢測(cè)上也有顯著差異（96%vs.66%，P＜0.001）。K?MEK等[21]的研究結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT檢測(cè)CRC的靈敏度為90%，特異度為100%，而18F-FDG PET/CT的靈敏度為80%，特異度為81.8%。不同病變部位的診斷效能見(jiàn)表2。68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上的SUVmax和TBR顯著高于18F-FDG PET/CT（P＜0.001）。

表2 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在CRC中的診斷性能比較（%）

在CRC早期，CAFs被激活、積累并產(chǎn)生強(qiáng)烈的反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)締組織增殖。FAPI能夠檢測(cè)到CAFs在CRC中的表達(dá)，從而判斷CRC的腫瘤大小和轉(zhuǎn)移情況，為確定CRC臨床早期分期、再分期、復(fù)發(fā)提供有力的證據(jù)。肝臟是CRC轉(zhuǎn)移的主要靶器官，正常肝臟組織FAPI生理攝取低，從而具有較好的TBR，有助于肝轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。CHENG等[22]的研究顯示，肝臟中FAPI的攝取隨時(shí)間而降低（SUVmax 10 minvs.SUVmax 3.3 h為7.4vs.5.0），而腫瘤組織中FAPI的攝取非常快，且滯留量高于肝臟（SUVmax 10 minvs.SUVmax 3 h為15.5vs.13.4）。隨著時(shí)間的推移，腫瘤在肝臟中的TBR逐漸增高，有利于肝轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。相關(guān)研究顯示，68Ga-FAPI-04的SUVmax、SUVmean和FAP免疫組化評(píng)分在CRC組織中高于癌旁正常組 織[23]。這種差異化攝取可以反映FAP在腫瘤病灶中的表達(dá)量，為CRC的無(wú)創(chuàng)成像和靶向治療提供了新的手段和方法。

3 FAPI PET/CT在肝癌診斷中的應(yīng)用

肝癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因。原發(fā)性肝癌包括兩種主要的組織學(xué)亞型：肝細(xì)胞癌 （hepatocellular carcinoma, HCC）和膽管細(xì)胞癌 （cholangiocarcinoma, CCA），其中HCC占原發(fā)性肝癌的80%[8]。由于肝臟生理攝取，以及不同組織學(xué)級(jí)別HCC中葡萄糖-6-磷酸酶活性的增加，在HCC患者中，18F-FDG PET/CT的靈敏度為50%～70%，和增強(qiáng)CT、MRI相當(dāng)[24-25]。68Ga-FAPI-PET/CT在檢測(cè)HCC病變方面比18F-FDG PET/CT更靈敏。WANG 等[26]的研究中表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT在檢測(cè)肝內(nèi)HCC病灶方面顯示出比18F-FDG PET/CT更高的靈敏度（85.7%vs.57.1%，P=0.002），包括小病灶（直徑≤2 cm，68.8%vs.18.8%，P=0.008）和分化良好的腫瘤（83.3%vs.33.3%，P=0.031）。SIRIPONGSATIAN等[27]的研究表明，所有的肝內(nèi)病灶顯示68Ga-FAPI-04 PET/CT比18F-FDG PET/CT具有更高的活性（SUVmax中位數(shù)為15.61vs.5.17，P＜0.001）和TBR（TBR中位數(shù)為15.90vs.1.69，P＜0.001），68Ga-FAPI-04 PET/CT的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移攝取陽(yáng)性率為100%，而18F-FDG PET/CT只有58%。肝癌診斷效能的比較見(jiàn)表3。

表3 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在肝癌中的診斷性能比較

超過(guò)40%的HCC表現(xiàn)出低水平的18F-FDG攝取，在CCA和轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中也可以觀察到18F-FDG PET/CT假陰性的結(jié)果[30]。FAPI在檢測(cè)此類(lèi)肝惡性腫瘤方面優(yōu)于FDG，即使在存在肝硬化、低甲胎蛋白、多發(fā)性腫瘤和非嚴(yán)重微血管侵犯的情況下。在25 例18F-FDG PET/CT檢測(cè)為假陰性的肝臟惡性腫瘤患者中，68Ga-FAPI PET/CT對(duì)HCC的檢出率為97.0%，對(duì)其他肝臟惡性腫瘤的檢出率為100%[31]。

在原發(fā)性肝癌的免疫組化分析中，研究發(fā)現(xiàn)HCC和CCA的CAFs表面FAP表達(dá)量明顯高于正常肝組織[32]，這為腫瘤的FAPI檢測(cè)提供了良好的靶點(diǎn)。

4 FAPI PET/CT在胰腺癌診斷中的應(yīng)用

胰腺癌是一種病死率非常高的惡性腫瘤，5年生存率小于9%[33]。2019年，美國(guó)約有56 770人被診斷為胰腺癌，約有45 750人死于該疾病，胰腺癌已成為美國(guó)癌癥死亡第四大因素[34]。胰腺導(dǎo)管腺癌占胰腺腫瘤的85%以上，其他組織學(xué)亞型包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺囊性腫瘤。

18F-FDG目前在胰腺癌的診斷和分期中有一定的局限性。首先，18F-FDG PET/CT在檢測(cè)小的等密度的胰腺癌病灶時(shí)，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果。其次，18F-FDG PET/CT在評(píng)估轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)方面靈敏度較低，影響了腫瘤的淋巴結(jié)分期。此外，由于18F-FDG 在肝臟和腸道中的高攝取，18F-FDG PET/CT在檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移和腹膜癌轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)不佳。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟數(shù)據(jù)分析，F(xiàn)AP在原發(fā)性胰腺腫瘤組織中的表達(dá)量明顯高于正常組織[35]。它是細(xì)胞外基質(zhì)形成、血管生成、癌細(xì)胞侵襲和免疫抑制的關(guān)鍵因素。因此，F(xiàn)AP為胰腺癌成像和治療提供了良好的靶點(diǎn)。在低18F-FDG攝取的胰腺腫瘤中，68Ga-FAPI PET/CT在檢測(cè)原發(fā)性腫瘤、累及淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移方面具有很高的靈敏度，并且在TNM分期方面具有優(yōu)勢(shì)。

LIU等[36]一項(xiàng)納入51 例胰腺癌受試者的研究結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-FAPI-04在檢測(cè)原發(fā)腫瘤 （100%vs.95.0%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（96.2%vs.61.5%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（100%vs.84.0%）方面的靈敏度高于18F-FDG（P＜0.001）。ZHAO等[37]的研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI PET/CT在胰腺癌原發(fā)病灶（SUVmax= 21.4vs.4.8，P＜0.001）、受累淋巴結(jié)（SUVmax= 8.6vs.2.7，P＜0.001）、肝轉(zhuǎn)移（SUVmax=7.4vs.3.7，P＜0.001）和腹膜轉(zhuǎn)移（SUVmax=8.4vs.2.8；P＜0.001）方面顯示出比18F-FDG更高的攝取度。兩者對(duì)胰腺癌診斷性能的比較見(jiàn)表4。

表4 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在胰腺癌中的診斷性能比較

5 討論

18F-FDG PET/CT成像和腫瘤葡萄糖代謝相關(guān)。由于消化道腫瘤增殖較慢且存在生理攝取，18F-FDG PET/CT對(duì)檢測(cè)消化道腫瘤的早期或特定亞型的敏感度較低，尤其是印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌、肝癌和胰腺癌。FAPI PET/CT在檢測(cè)消化道腫瘤方面顯示出比18F-FDG PET/CT更加良好的性能。FAP在癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲、遷移、生長(zhǎng)、代謝重編程、免疫抑制、血管生成和耐藥，是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。FAPI在腫瘤病灶中有很高的攝取值，同時(shí)具有非常低的背景攝取，具有非常理想的TBR。由于FAPI靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白，不受血糖水平影響，不需要禁食，注射10 min就被腫瘤組織快速攝取[40]，因此可以減少患者等待和掃描的時(shí)間，提高了患者的依從性。在一項(xiàng)包括71名受試者的研究中，18F-FDG的中位注射劑量為316 MBq，而68Ga-FAPI的中位注射劑量為185 MBq[41]，這很大程度上減少了患者的輻射劑量。

FAPI除了在腫瘤組織中高表達(dá)，在一些良性病變和正常生理組織中也存在一定的表達(dá)。例如活化的纖維化反應(yīng)，包括IgG4相關(guān)疾病的纖維化期、動(dòng)脈粥樣硬化、瘢痕增生等[42-44]；急性或慢性炎癥過(guò)程，包括關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、骨折、肺結(jié)核、肝硬化等[45-47]；良性腫瘤包括血管瘤、血管平滑肌脂肪瘤、甲狀腺腺瘤等[48-49]；生理攝取包括子宮、乳房、下頜下腺、牙齦、食道等[50]。FAP作為參與斑塊易損性過(guò)程的炎癥誘導(dǎo)蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化中起到重要作用[51]。瘢痕是常見(jiàn)的良性纖維增生性網(wǎng)狀真皮病變，在瘢痕中觀察到FAP表達(dá)和傷口愈合的生理過(guò)程。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種自身免疫性炎癥疾病，F(xiàn)AP在RA患者的滑膜組織中的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中高表達(dá)[52-53]， FAPI可用于RA的診斷和治療效果監(jiān)測(cè)。FAPI在胰腺纖維病變、纖維增生或纖維化活動(dòng)及胰腺炎中表現(xiàn)出局灶性高攝取[54]。FAP在肝硬化中激活的成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中表達(dá)，并促進(jìn)肝纖維化中巨噬細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的促纖維化活性，在正常人肝臟中不表達(dá)[55-56]。慢性甲狀腺炎被證實(shí)為甲狀腺變性和纖維化改變，甲狀腺?gòu)浡訤API攝取增加主要與慢性淋巴細(xì)胞性（橋本氏）甲狀腺炎有關(guān)[57]。QI等[58]的研究結(jié)果顯示，男性受試者生理攝取最高的部位為牙齦，平均SUVmax為3.94±1.31。女性受試者最高生理攝取部位子宮，平均SUVmax高達(dá)7.82±5.78。雖然FAPI在上述良性病變中存在一定攝取，但DABIR等[59]研究結(jié)果表明與惡性病變相比，良性病變表現(xiàn)出顯著較低的FAPI攝?。ㄆ骄鵖UVmax良性vs.惡性=4.2vs.10.6，P＜0.001）。

FAPI是一種新型的且非常有前途的放射性示蹤劑，在消化道原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的平均SUVmax以及TBR都顯著高于18F-FDG，可用于各種消化道腫瘤的診斷和治療。但FAPI在非腫瘤部位攝取和正常生理組織攝取可能會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果，給臨床診斷帶來(lái)一定困擾。因此需要對(duì)FAPI的診斷性能和潛在缺陷進(jìn)行進(jìn)一步的研究。